Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (блокаторы рецепторов ангиотензина-1, сартаны) (лозартан, вальсартан, ирбесартан), как и следует из их названия, блокируют специфические ангиотензиновые рецепторы. Действие препаратов во многом сходно с иАПФ, так как они препятствуют биологическим эффектам ангиотензина II. Действие ангиотензина II в организме осуществляется в первую очередь посредством активации АТ] и АТ,-рецепторов. Блокируя Al^-рецепторы, препараты данного класса подавляют вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают секрецию норадреналина, альдостерона, вазопресина, эндотелина, уменьшают внутриклубочковое давление в почках, понижают активность центрального звена симпатической нервной системы. По принципу обратной связи при длительном применении препаратов происходит увеличение содержания ангио-тензиногена, ренина, ангиотензина I, АПФ, ангиотензина II и других видов ангиотензина. Особенно важно, что в условиях высокой концентрации ангиотензина II не происходит активации АТ^рецепторов, но происходит активация АТ,-рецепторов. Активация АТ,-рецепторов приводит к усилению вазодилатации, натрийуретическим эффектам, торможению гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, высвобождению оксида азота, простациклина и многим другим эффектам. Гипотензивный эффект блокаторов АТ!-рецепторов обусловлен уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце.

Блокаторы АТ,-рецепторов все шире применяются в клинической практике. Одной из причин является широкий спектр показаний к пременению этой группы препаратов: ХСН, состояние после ИМ, диабетическая нефропатия, протеинурия/микроальбуминурия, ГЛЖ, фибрилляция предсердий, метаболический синдром. Таким образом, показания для назначения блокаторов АТ|-рецепторов практически соответствуют иАПФ. Несомненным показанием является и кашель, вызванный иАПФ. Расширение показаний к назначению сарганов обусловлено появлением результатов недавно завершившихся исследований с участием блокаторов АТ,-рецепторов.

Ниже представлены результаты некоторых исследований использования блокаторов АТ,-рецепторов у пожилых. В исследовании ELITE (Evaluation of

Losartan in the Elderly) проведено сравнение эффективности иАПФ и антагонистов ангиотензина II для лечения пожилых пациентов с ХСН. Обследованы 722 больных в возрасте старше 65 лет с фракцией выброса не более 40%. Смертность от всех причин была ниже в группе лиц, получавших лозартаи. В этой группе реже наблюдались неблагоприятные события (12,2% по сравнению с 20,8%). Частота кашля в группе получавших каптоприл составила 3,8%, а в группе получавших лозартан сухой кашель не отмечен ни у одного больного. В исследовании ELITE-II, в которое были включены 3152 пациента с ХСН старше 60 лет, лозартан лучше переносился больными. Лозартан был менее эффективным для предотвращения фатальных и нефатальных осложнений и внезапной смерти. В подгруппе пациентов старше 70 лет различий выявлено не было.

Клиническое значение в лечении АГ имеют сосудорасширяющее, рено-протективное, кардиопротективпое и вазопротективное действия. Антагонисты ангиотензина II способствуют регрессу ГЛЖ и по силе этого действия близки к иАПФ. Кардиопротективное действие заключается и в способности улучшать состояние ишемизированного миокарда, что продемонстрировано в исследованиях на животных.

Блокаторы А?!-рецепторов по сравнению с иАПФ обладают лучшей переносимостью, имеют меньше побочных эффектов. В то же время побочные эффекты в целом схожи (гипотония, ангионевротический отек, гиперкалиемия, дисфункция почек, гепатотоксичность, анемия) и обусловлены в первую очередь блокадой РААС. Следует помнить, что у пожилых чаще, чем у лиц среднего возраста, наблюдается повышение уровня креатинина. Основное отличие антагонистов ангиотензина II по сравнению с иАПФ - значительно более редкая частота сухого кашля. Данный эффект обусловлен влиянием антагонистов ангиотензина II на каллекреин-кининовую систему - они не ингибируют расщепление брадикинина и поэтому при их назначении нет сухого кашля. В целом следует отметить хорошую переносимость блокаторов АТ^рецепторов, что продемонстрировано во многих крупных исследованиях (ELITE-1, EL1TE-11 и др.).

Противопоказаны антагонисты ангиотензина II при беременности, наличии ангионевротического отека в анамнезе, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости.

Имеются данные, что у лиц негроидной расы блокаторы А?!-рецепторов имеют меньший антигипертензивный эффект, чем у лиц других рас. Несколько худший результат отмечен и у женщин, например при применении лозартана.

Клинический эффект при назначении антагонистов ангиотензина II достигается через 1-2 недели применения препарата. Максимум эффекта достигается на 4-6-й неделе лечения. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время.

Благоприятным является сочетание антагонистов ангиотензина II с диуретиками, АК. Имеется определенный смысл в сочетании сартанов и иАПФ. ИАПФ дополнительно могут тормозить инактивацию брадикинина, превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Наиболее перспективно использование этой комбинации у пациентов с высокорениновыми формами АГ. Выявлено, что такая комбинация имеет дополнительное ренопротективное действие и в еще большей степени уменьшает ГЛЖ. Нецелесообразно сочетание антагонистов ангиотензина II и p-адреноблокаторов. Имеются литературные данные, что так же, как и при применении иАПФ, при приеме антагонистов ангиотензина II в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (прежде всего индометацином) происходит ослабление антигипертензивного действия.

В клинической практике используются только селективные блокаторы ATj-рецепторов непептидной природы. Эти препараты обладают длительным действием, эффективно снижают АД и назначаются для приема внутрь. Все препараты можно разделить на две большие группы: активные лекарственные формы (вальсартан, ирбесартан) и пролекарства (кандесартан) - препараты, которые становятся активными только после метаболических превращений, сюда же можно отнести те препараты, у которых их активные метаболиты обладают большей активностью, чем сами препараты (лозартан, тазосартаи).

Препараты или их метаболиты по-разному взаимодействуют с АТ,-рецепторами. Часть из них обратимо связываются с рецепторами и являются конкурентными или преодолимыми антагонистами ангиотензина II, другие препараты или их метаболиты не могут быть вытеснены избытком ангиотензина II из связи их с рецептором и являются неконкурентными, непреодолимыми препаратами. К конкурентным антагонистам рецепторов ангиотензина II относят тазосартан, эпросартан, лозартан. Неконкурентны вальсартан, ирбесартан, кандесартан, тельмисартан, а также активный метаболит лозартана (ЕХР-3174У

Лозартан (Losartan, лосартан) - первый клинически используемый антагонист рецепторов ангиотензина II. Лозартан в 3000-10 000 раз более селективен по отношению к АТ^рецепторам, чем к АТ,-рецепторам, но его сродство к рецепторам ниже, чем у ангиотензина II. Фармакологическое действие обусловлено его активным метаболитом, сродство которого к рецепторам сравнимо с этим показателем у других препаратов этого класса. Превращение препарата происходит в печени с участием цитохрома Р450. В ЖКТ препарат всасывается в течении 30-60 мин. Биодоступность составляет 12-67% (в среднем 33%). Сам препарат имеет короткий период полужизни (около 2 ч), однако большая продолжительность действия обеспечивается активным метаболитом с периодом полужизни 6-9 ч. Таким образом, продолжительность антигипертензивного эффекта составляет около 24 ч. Препарат и его метаболит выводится из организма как через печень с желчью, так и через почки с мочой.

Лозартан (козаар, сентор, лориста) выпускается в таблетках 12,5; 50 и 100 мг, а также в виде комбинированного с гидрохлортиазидом препарата. У лиц пожилого и старческого возраста препарат назначается внутрь по 25 мг в сутки однократно, при необходимости доза может быть увеличена.

Вальсартан (Valsartan, валсартан, диован) отличается высоким сродством к АТ, рецепторам (20 000-30 000:1). Препарат обладает фармакологической активностью и не имеет активных метаболитов. Биодоступность составляет 10-35% (в среднем 25%), но при совместном приеме пищи уменьшается на 4050%. Препарат обладает низкой липофильностью. Период полувыведеиия составляет около 9 ч. Элиминация препарата происходит с желчью и калом в неизмененном виде (70-86%), что делает возможным применение вальсарта-на у пациентов с почечной недостаточностью.

Вальсартан (диован) выпускается по 80 и 160 мг и в виде комбинированного с гидрохлортиазидом препарата. У пожилых вальсартан назначается однократно по 80 мг/сут.

Ирбесартан (Irbesartan, ирбесартан) - неконкурентный антагонист рецепторов ангиотензина II. Отличительные характеристики ирбесартана: высокая липофильность и биодоступность, длительный период полувыведения. Препарат является действующим веществом и не имеет активных метаболитов. Выведение препарата происходит с желчью и калом (80%) и через почки (20%). Клинический эффект проявляется в течение первой недели приема препарата. Максимальный эффект наблюдается на 6-8-й неделе терапии.

Ирбесартан (апровель) выпускается по 75, 150 и 300 мг. Назначается однократно в сутки в дозе 150 мг.

Кандесартан (Candesartan, кандесартан) - пролекарство, активный метаболит которого обладает высоким сродством к рецепторам и вызывает их необратимую блокаду. Биодоступность - 34-56% (в среднем 42%). Период полужизни составляет 8-13 ч (в среднем 9 ч). У пожилых он больше на 2-3 ч. Из сосудистой стенки препарат элиминируются медленнее. Выводится препарат в большей степени через почки (60-70%) и в меньшей степени (20-40%) с желчью. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо уменьшать дозу препарата в 2 раза. Антигипертензивное действие не зависит от возраста, пола и расы.

Кандесартан (атакаид) выпускается в дозе 4 и 8 мг.

Тельмисартан (Telmisartan, телмисартан) имеет очень высокую селективность и необратимо связывается с рецепторами. Биодоступность составляет 40-50%. Препарат необратимо связывается с АТ,-рецепторами. Период полужизни у тельмисартана больше, чем у других представителей этой группы и колеблется от 16 до 24 ч. 98-99% препарата выводится с желчью и калом, что надо учитывать у пациентов с печеночной недостаточностью.

Тельмисартан (микардис) выпускается в таблетках по 40 и 80 мг. Начинают терапию с дозы препарата 40 мг. Повышение дозы более 80 мг не дает дополнительного антигипертензивного эффекта. Не следует назначать тельмисартан пациентам с печеночной недостаточностью и обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей.

Эпросартан (Eprosartan, эпросартан) обратимо связывается с АТ,-рецепторами. Препарат имеет особое химическое строение и уникальное фар-макотерапевтическое действие. Эпросартан блокирует как постсинаптические АТ^рецепторы, расположенные в сосудистой стенке на гладкомышечных клетках, так и пресинаптические АТ^рецепторы, локализованные в окончаниях постганглионарных симпатических волокон. Наблюдается снижение стимулирующего влияния на постсинаптические о^-адренергические рецепторы сосудов. Такой механизм действия эпросартана уменьшает выработку нор адреналина и в конечном итоге снижает сосудосуживающее влияние симпатической нервной системы. На основании вышесказанного можно заключить, что эпросартан имеет двойной механизм вазодилатирующего эффекта, обусловленный влиянием на ангиотензин II и норадреналин. Препарат имеет высокую эффективность у лиц с ожирением и метаболическим синдромом.

Биодоступность препарата составляет 6-29% (в среднем 13%). Эпросартан не имееет активных метаболитов. Выводится в основном в неизмененном виде с желчью, калом (60-70%) и мочой (30-35%). Имеются данные, что начальная доза препарата одинакова как у пожилых больных, так и у лиц более молодого возраста.

Эпросартан (теветен) выпускается в таблетках по 60 мг. Назначается препарат один раз в сутки.

Выпускаются и комбинированные препараты, содержащие в своем составе антагонист рецепторов ангиотензина II и диуретик гидрохлортиазид. Такими комбинированными препаратами являются ко-диован (вальсартан 80 или 160 мг + гидрохлортизид 12,5 мг), соапровель (ирбесартан 159 или 300 мг + гидрохлортизид 12,5 мг), гизаар (лозартан 50 или 100 мг + гидрохлортизид

  • 12,5 или 25 мг), атаканд-плюс (кандесартан 8, 16 или 32 мг + гидрохлортизид
  • 12,5 или 25 мг).
 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >