Наследственные гемолитические анемии

Это большая группа заболеваний, для которых характерно наличие передаваемого по наследству дефекта строения эритроцитов. Нарушения могут быть связаны с мембранами клеток, ферментами или гемоглобином, поэтому среди наследственных гемолитических анемий выделяют соответствующие группы.

Мембранопатии

Наследственный ми кросфероцитоз (болезнь Минковского — Шоффара), Это гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов. Её распространённость составляет 20—40 на 100 тысяч населения.

Тип наследования — аутосомно-доминантный. Однако степень экспрессии патологического гена может быть различной, поэтому заболевание может проявляться не в каждом поколении. При наличии заболевания у одного из родителей риск рождения больного ребёнка составляет 50 %. Каждый четвертый случай заболевания является спорадическим; в их возникновении играют роль мутации, которые появляются спонтанно под действием различных тератогенных факторов.

Патогенез. Мембраны эритроцитов имеют генетически обусловленный дефект — неполноценную белковую структуру. В норме основные белки мембранного скелета — а- и р-спектрин, анкирин, актин и некоторые другие (рис. 5).

Tropomodlin

Рис. 5. Схема строения мембраны эритроцитов. Мембрана эритроцитов — двухслойная оболочка из фосфо- и гликолипидов и холестерина, пронизанная белковыми каналами и рецепторами

При микросфероцитозе страдают белки мембраны эритроцитов спектрин или анкирин, выявляется или их дефицит, или функциональная неполноценность. В результате этого клетки крови приобретают повышенную проницаемость для ионов натрия и молекул воды. Последние, в избытке проникая в клетку, приводят к её набуханию. Эритроциты утрачивают свою обычную двояковогнутую форму, становятся шарообразными. Кроме того, нарушено взаимодействие белковых фракций с липидами мембраны клеток, что приводит к некоторому сокращению оболочки и уменьшению размеров эритроцитов менее 7 нм, появляются микросфероциты. Интенсивность обмена веществ в них гораздо выше, чем в нормальных клетках.

У сфероцитов снижена эластичность мембран, способность к деформации при прохождении через узкие отверстия пульпы селезёнки и мелкие кровеносные сосуды. Из-за сниженной эластичности сфероциты задерживаются в селезёнке, где условия для их пребывания неблагоприятны (изменённые pH, концентрация глюкозы, холестерина), что приводит к дальнейшему повреждению оболочки эритроцитов и к большему по сравнению с нормальными эритроцитами разрушению их макрофагами селезенки.

В макрофагах из гемоглобина образуется непрямой билирубин и выделяется в периферическую кровь. Кроме того, продуктом распада гемоглобина является железо, которое используется для построения новых эритроцитов.

Содержание гемоглобина в эритроцитах нормальное или слегка повышено, функцию переноса кислорода к тканям микросфероциты выполняют хорошо, но срок их жизни сокращается с 3—4 месяцев до 8-12 дней.

Клинические проявления заболевания встречаются уже в раннем возрасте. Характерна классическая триада признаков: желтуха с лимонно-жёлтым оттенком, анемия и, следовательно, бледность кожных покровов и увеличение селезёнки, которое может быть значительным, вплоть до границы малого таза. Выраженность бледности кожи зависит от степени анемии. Стул интенсивно окрашен из-за повышенного содержания стеркобилина, моча насыщенного цвета за счёт уробилина.

Повышение непрямого билирубина в крови и высокое содержание прямого билирубина в желчи способствуют формированию пигментных камней в желчном пузыре. В результате наследственный микросфероцитоз может осложниться холелитиазом (к 50 годам — у 40—50 % больных), сопровождающимся симптомами холецистита, механической желтухой с повышением прямого билирубина.

При осмотре у детей нередко выявляются малые аномалии развития (до 6—8 и более), изменения костной системы (башенный череп, готическое нёбо, широко расставленные глаза и пр.). В тяжёлых случаях возможно отставание в физическом и нервно-психическом развитии. В семейном анамнезе нередки случаи поражения желчевыделительной системы: желчнокаменная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей.

Обычно заболевание протекает в виде гемолитических кризов и периодов ремиссии. Возникновение криза чаще всего бывает спровоцировано острым инфекционным заболеванием или возникает спонтанно. Криз проявляется нарушением общего состояния, лихорадкой, головной болью, триадой типичных признаков, может увеличиться печень.

В анализах крови отмечается анемия различной степени выраженности нормохромная, гиперрегенераторная (ретикулоцитоз может достигать 400—700 %о), встречаются микросфероциты (в количестве от 5-10 % до значительного), иногда нормоциты. Во время криза нередко появляется лейкоцитоз, повышается СОЭ.

Для биохимического анализа крови типично увеличение билирубина за счёт непрямой фракции и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). В моче повышено содержание уробилина, желчные пигменты отсутствуют. В кале увеличено количество стеркобилина, в результате кал приобретает интенсивное коричневое окрашивание.

У всех больных отмечается изменение ОРЭ: минимальная ОРЭ снижается до 0,6-0,7 % NaCl, максимальная остаётся неизменённой или несколько повышенной до 0,2—0,3 % NaCl. В норме минимальная ОРЭ (начало гемолиза) 0,44—0,48 %, максимальная (полный гемолиз) — 0,36-0,40 % NaCl.

Кривая Прайс — Джонса смещена влево за счёт микроцитоза, её основание расширено, т.к. встречаются эритроциты различного размера. Средний диаметр эритроцитов уменьшен до 5 нм; средний объём на нижней границе нормы, т.к. увеличивается толщина клеток. Среднее содержание и средняя концентрация гемоглобина в эритроците сохраняются в пределах нормы.

При пункции костного мозга выявляется резко выраженная гиперплазия красного ростка кроветворения, содержание эритрокариоцитов увеличивается до 60—70 %; лейкоэритробластический коэффициент снижается до 1: 1 - 1 : 2 вместо 3:1 - 4: 1 в норме.

Иногда встречаются аре генераторные (апластические) кризы с избирательной гипоплазией красного ростка. Они длятся 1—2 недели, носят обратимый характер, чаще возникают на фоне инфекции, в частности парвовирусной.

Дифференциальный диагноз болезни Минковского — Шоффара проводят с заболеваниями, при которых в анализе крови обнаруживают сфероциты: АВО-несовместимость у новорожденных, аутоиммунная гемолитическая анемия, ферменто- и гемоглобинопатии, овалоцитоз, вирусный гепатит {Приложение 3).

Данные анамнеза, тесты, подтверждающие гемолиз (ретикуло-цитоз, непрямая гипербилирубинемия), морфология эритроцитов, снижение ОРЭ, нормальные показатели обмена железа, отрицательная проба Кумбса позволяют провести дифференциальную диагностику с другими видами анемий.

Лечение в период гемолитического криза включает постельный режим, стол №5, при необходимости — инфузионную терапию (10 % глюкоза, физраствор и др.), стабилизаторы мембран (витамин Е), при нарастании MCV — фолиевую кислоту (1 мг/сут 1 месяц), т.к. при повышенном гемолизе потребность в ней возрастает, и желчегонные препараты. При уровне гемоглобина менее 70 г/л при выраженной гипоксии у ребенка приходится прибегать к переливанию эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов (8—10 мл/кг). Глюкокортикоиды не показаны. Проводится контроль обмена железа, при признаках перегрузки железом назначается хелаторная терапия (десферал).

Вне криза необходимо проводить ежегодный УЗИ-контроль желчного пузыря, при необходимости назначаются холекинетики (10 % ксилит, сорбит 10 мл/год жизни).

В лечении апластического криза может потребоваться трансфузия эритроцитарной массы.

Радикальным методом лечения микросфероцитоза является спленэктомия, которая не устраняет генетического дефекта эритроцитов, но способствует уменьшению их гемолиза. Оптимальный возраст для операции — старше 5 лет. Показания к данной операции включают частые гемолитические кризы, сопровождающиеся задержкой физического развития, костными деформациями, склонностью к инфекционным заболеваниям, или развитие гипер-спленизма. При наличии камней в желчном пузыре одновременно удаляются селезенка и желчный пузырь. Аре генераторные кризы также показание к спленэктомии.

В связи с опасностью выраженного постспленэктомического иммунодефицита до операции показана вакцинация пациентов против пневмококковой, менингококковой инфекций и инфекции, вызванной Haemophilus influencae. В противном случае рекомендуется непрерывная антибактериальная терапия длительностью до 5 лет. Особенно тяжело этот период протекает у детей первых 5-6 лет жизни, чем и обусловлен выбор сроков для оперативного лечения.

Альтернатива спленэктомии — рентгеноэндоваскулярная окклюзия (РЭО) селезенки: внутрисосудистое склерозирование селезёнки, которое проводится под контролем рентгена. Преимущества данного метода:

  • — возможность выключения из кровотока части органа,
  • — повторение данной манипуляции с выключением более значительной части селезёнки при необходимости,
  • — отсутствие травматичной операции,
  • — сохранение функции селезенки при уменьшении гемолиза эритроцитов;
  • — возможность проведения в более раннем возрасте.

Диспансерное наблюдение осуществляется за детьми совместно участковым педиатром и гематологом. Профилактическая вакцинация проводится в период ремиссии. Больные освобождаются от чрезмерных физических нагрузок, санируются очаги инфекции.

Прогноз в лёгких случаях благоприятный, в тяжёлых — серьёзный. Прогноз после вовремя сделанной спленэктомии хороший.

Овалоци тоз (наследственный эллиптоцитоз). Это гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов. При этом в периферической крови выявляются эритроциты овальной формы в количестве 25— 100 % (в норме они встречаются у новорожденных в количестве до 5 %, позднее — до 10 %). Такая форма эритроцитов характерна для низших позвоночных животных, из млекопитающих — для верблюдов (рис. 4).

Овалоцитоз встречается с частотой 20—40 на 100 тысяч населения, в районах распространения малярии — чаще. Тип наследования — аутосомно-доминантный.

Патогенез включает дефект строения белков «скелета» мембраны эритроцитов, приводящий к изменению их формы, повышенной проницаемости мембраны для ионов натрия, склонности к гемолизу. Распад эритроцитов происходит внутриклеточно, преимущественно в селезенке.

У большинства больных гемолиз компенсированный, течение заболевания бессимптомное. Диагноз ставится случайно при взятии клинического анализа крови. Примерно у каждого десятого больного с овалоцитозом появляются симптомы умеренно выраженной хронической гемолитической анемии (бледность, желтуха, ретикулоцитоз, спленомегалия) или транзиторного гемолиза на фоне острого инфекционного заболевания. ОРЭ при хроническом гемолизе снижена. У ряда больных в желчном пузыре образуются камни, редко отмечаются рентгенологические изменения в костях черепа, трофические язвы на нижних конечностях.

Тактика лечения заболевания такая же, как при микросфероцитозе, при редко встречающейся тяжелой анемии — гемотрансфузии, спленэктомия.

Стомацитоз. Это редкая наследственная гемолитическая анемия с появлением в периферической крови стоматоцитов — эритроцитов, у которых центральная более бледная часть клетки имеет не округлую форму, а вытянутую, похожую на «рот». У стоматоцитов имеется дефект белковой части мембраны, что приводит к повышению её проницаемости для ионов натрия или калия. Ионы натрия в повышенном количестве проникают внутрь клетки, ведя за собой воду.

Тип наследования — аутосом но-доминантный. У большинства бсльных заболевание протекает бессимптомно, при выраженном внутриклеточном гемолизе клинические признаки напоминают таковые при наследственном микросфероцитозе: бледность, желтуха, спленомегалия. В клиническом анализе крови — гиперреге-нсраторная анемия, стоматоциты. ОРЭ повышена. MCV увеличен, МСНС из-за избытка жидкости снижена.

Акантоцитоз. Это наследственная гемолитическая анемия с появлением в периферической крови эритроцитов с многочисленными шипами. В отличие от всех предыдущих белковозависимых видов мембранопатий относится к липидозависимым анемиям. В развитии гемолиза играет роль абеталипопротеинемия, изменение спектра фосфолипидов и жирных кислот, входящих в состав мембраны эритроцитов. Срок жизни клеток несколько сокращается. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Клинические проявления — бледность, желтуха, небольшая анемия, тяжёлые неврологические нарушения, дегенерация сетчатки глаза, отставание в физическом и нервно-психическом развитии. Прогноз неблагоприятный.

Пикноцитоз. Это дефект эритроцитов преходящего характера у детей первых 3 месяцев жизни, чаще у недоношенных. Пик-ноциты — эритроциты, имеющие неравномерные очертания с многочисленными острыми выступами (Приложение 8). Размеры таких эритроцитов меньше, чем обычных. Они встречаются у здоровых детей первых месяцев жизни в небольшом количестве (до 2 %), у взрослых до 0,3 %, срок жизни таких эритроцитов укорочен. При переливании крови эритроциты донора также приобретают форму пикноцитов, что указывает на внеклеточные причины происхождения дефекта. Возможная причина — дефицит витамина Е.

При пикноцитозе количество изменённых эритроцитов достигает 30-50 %, и сопровождается клиническими проявлениями: желтухой, анемией, спленомегалией.

Пикноцитоз не отдельная нозологическая единица, а синдром, который может встречаться при ряде состояний: инфекционных заболеваниях, азотемии, острой почечной недостаточности, дефиците Г-6ФДГ. Прогноз благоприятный.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >