Гемостаз в норме и патологии (Ю. С. Апенченко)

Система гемостаза у детей

Заболевания, сопровождающиеся кровоточивостью, имеют достаточно яркую клиническую картину. Ни при какой другой неинфекционной патологии общий осмотр ребенка не дает так много в диагностическом плане. К геморрагическим заболеваниям относят состояния, при которых различные нарушения гемостаза приводят к появлению кровоизлияний и кровотечений. По сложившейся традиции их делят на три основные группы: коагулопатии (нарушение процесса свертывания), тромбоцитопении и тромбоцитопатии (нарушение тромбоцитарного звена гемостаза) и вазопатии (преимущественное поражение сосудов).

Геморрагический синдром может быть представлен 5 типами кровоточивости:

  • 1. Гематомный тип кровоточивости. Характерны глубокие, крупные, поэтому болезненные, кровоизлияния в подкожную клетчатку и/или межмышечные, в полость сустава (гемартрозы). Кровотечения обычно возникают после травм, операций, имеют отсроченный на несколько часов характер. Это связано с тем, что сначала срабатывает первичное звено гемостаза — тромбоцитарное. В клиническом анализе крови — удлинение времени свертывания. Гематомный тип кровоточивости встречается при коагулопатиях, наиболее часто — при гемофилии. Необходимо исследование системы свертывания.
  • 2. Петехиально-пятнистый, или микроциркуляторный, тип кровоточивости. Кровоизлияния спонтанные, полиморфные и полихромные, сыпь петехиально-пятнистая, т.е. характерными элементами будут мелкоточечные кровоизлияния (петехии) и синяки (экхимозы). Характерны также кровотечения из слизистых оболочек: носовые, у девочек в пубертате — менструальные. Кровотечения спонтанные, если возникают вследствие травмы, то отсроченного характера не имеют. Определяются положительные эндотелиальные пробы. В анализе крови, как правило, снижение количества тромбоцитов и ретракции кровяного сгустка (если нет тромбоцитопении, синдром может быть обусловлен тромбоцитопатией). Увеличена длительность кровотечения. При обследовании необходимо исключить вторичный характер тромбоцитопении.
  • 3. Микроциркуляторно-гематомный, или смешанный, тип кровоточивости. Наблюдается чаще при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания — ДВС-синдроме, при болезни Виллебранда. Этот тип кровоточивости сочетает в себе первые два типа. Во второй фазе ДВС-синдрома развивается тромбоцитопения и коагулопатия из-за потребления факторов свертывания и тромбоцитов в первую фазу. При болезни Виллебранда смешанный тип кровоточивости обусловлен сочетанием тромбоцитопатии с дефицитом VIII фактора.
  • 4. Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости. Сыпь, как правило, папулезно-геморрагическая, симметричная, располагается на разгибательных поверхностях конечностей, над суставами. Такой тип кровоточивости характерен для геморрагического васкулита. Высыпания на коже отражают возникающий вследствие иммуннокомплексного поражения сосудов микротромбо-васкулит. В связи с этим противопоказаны гемостатические средства. В клиническом анализе крови изменений обычно нет. Лабораторная диагностика направлена на выявление гиперкоагуляции и фибринмономерных комплексов как «свидетелей» внутрисосудистого свертывания.
  • 5. Микроангиоматозный тип кровоточивости. Наблюдается при наследственных телеангиоэктазиях (болезнь Рандю-Ослера). Характерны мелкие ангиоматозные высыпания, в том числе и висцеральные, которые кровоточат при каком-либо внешнем воздействии, иногда спонтанно. Характерных сдвигов в системе гемостаза не отмечается.

Основные механизмы гемостаза

Гемостаз - это биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой - предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях.

Реализуется гемостаз в основном тремя взаимодействующими между собой функционально-структурными компонентами:

  • ? стенками кровеносных сосудов (в первую очередь их интимой),
  • ? клетками крови

? плазменными ферментными системами — свертывающей, фибринолитической (плазминовой), калликреин-кининовой и др. Гемостаз обладает способностью к самоактивации и самоограничению, что обеспечивает не только быструю закупорку поврежденных сосудов, но и предупреждение перехода процесса в диссеминированное внутрисосудистое свертывание или кровоточивость.

Внутренняя оболочка кровеносных сосудов и тромбоциты тесно связаны и объединяются в сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Он же обозначается как первичный, поскольку микрососудам (диаметром до 100 мкм) и тромбоцитам принадлежит ведущая роль в начальной остановке кровотечений в зоне микроциркуляции, тогда как формирование коагуляционных (фибриновых) сгустков происходит несколько позже, обеспечивает большую плотность и лучшее закрепление тромбов в поврежденных сосудах и обозначается как вторичный, коагуляционный гемостаз {Приложение 4).

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Внутренняя оболочка кровеносных сосудов (интима) представлена эндотелиальными клетками, в которых различают 3 поверхности: нетромбогенную, адгезивную и когезивную. Нетромбогенная обращена в просвет сосуда, адгезивная — к субэндотелиальной соединительнотканной выстилке, когезивная соединяет эндотелиальные клетки друг с другом.

При повреждении эндотелиальных клеток (механическом, гипоксическом, иммуннокомплексном и др.) вслед за активацией может истощаться их антитромботический потенциал, во многих случаях начинается продукция тканевого тромбопластина, усиливается контактная активация фактора Хагемана. Таким образом, эндотелиальная выстилка сосудов играет важную роль в поддержании крови в жидком состоянии, а при патологии, наоборот, способствует свертыванию крови и тромбообразованию.

Тромбоциты образуются в костном мозге из мегакариоцитов. Их число в норме 180—320 • ПР/л. Нормальная продолжительность жизни тромбоцитов 9-11 дней. Участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими их функциями:

  • 1) ангиотрофическая — способность поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, непроницаемость по отношению к эритроцитам, устойчивость к повреждениям,
  • 2) способность поддерживать спазм поврежденных сосудов (реакция высвобождения вазоактивных веществ — адреналина, норадреналина, серотонина),
  • 3) образование тромбоцитарной пробки (первичного тромба) за счет функции адгезии и агрегации,
  • 4) ускорение свертывания крови (на поверхности пластинок концентрируется и взаимодействует ряд факторов).

Тромбоцитарный фактор свертывания 3 служит матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции.

У здорового человека при повреждении сосуда возникает его спазм, адгезия (прилипание к сосудистой стенке) и агрегация (склеивание между собой по 5—10—20 клеток) тромбоцитов (рис. 7). Этот процесс инициируется коллагеном, производными арахидоновой кислоты, микроколичествами АДФ, высвобождающейся при повреждении эндотелиальных клеток и эритроцитов. В дальнейшем происходит бурная «реакция освобождения» содержимого гранул тромбоцитов — боль-in их количеств АДФ, катехоламинов, серотонина, что значительно усиливает агрегацию и делает ее необратимой (вторая волна). В результате этого образуется первичная нестабильная тромбоцитарная пробка, достаточная для осуществления гемостаза в сосудах мелкого калибра. В крупных сосудах она может быть смыта током крови, если сосуд расширится, прежде чем произойдет ее консолидация нитями фибрина. Весь процесс образования первичной гемостатической пробки занимает около 1—2 минут.

а — норма б — агрегация

Рис. 7. Тромбоциты при световой микроскопии

При нарушении взаимодействия эндотелия и тромбоцитов возникают геморрагии двух видов — диапедезные — из морфологи чески нормальных стенок капилляров и синячковые вследствие повышенной ломкости микрососудов.

Важное практическое значение имеет исследование агрегации тромбоцитов. Скорость образования и величина агрегатов могут оцениваться визуально или графически. Исследование ведется на образцах плазмы, богатой тромбоцитами, после добавления индукторов агрегации (коллаген, адреналин, аналоги тромбоксана или тромбина). Естественный индуктор — гемолизат эритроцитов — используется в гемолизат-агрегационном тесте.

Свертывание крови. По современным представлениям— свертывание крови — это цепная ферментная реакция. Все плазменные факторы находятся в крови в неактивном состоянии и обозначаются римскими цифрами (табл. 11). Активные формы маркируются добавлением к цифре буквы «а». Например, фактор II — протромбин, фактор Па — тромбин. Многие прокоагулянты были открыты в 50—60 годы при исследовании больных с наследственными коагулопатиями, в связи с чем ряд факторов назван по фамилиям впервые выявленных носителей дефекта.

Таблица 11

Номенклатура плазменных факторов свертывания крови

Обозначение

Наименование

I

Фибриноген

II

Протромбин

III

Тканевый тромбопластин

IV

Ионы кальция

V

Проакцелерин

VII

Проконвергин

VIII:C

Ангигемофильный глобулин (АГГ) - коагулянтная часть

УШ:ФВ

Фактор Виллебранда, ристоцетиновый кофактор

IX

Фактор Кристмаса, плазменный компонент тромбопластина

X

Фактор Стюарта-Прауэр

XI

Фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина

XII

Фактор Хагемана, контактный фактор

XIII

Фибринстабилизирующий фактор, фибриназа

Свертывание крови, как и активация тромбоцитов, начинается сразу после повреждения эндотелия и обнажения субэндотелиальных структур, которые ведут к контактной активации фактора Хагемана. Фактор XII может активироваться также в процессе протеолиза под влиянием калликреина, плазмина, эластазы (ферментная активация). Механизм свертывания от активации XII фактора до образования фактора Ха (активного) обозначается как внутренний, так как в нем участвуют лишь факторы, находящиеся в плазме. Этот механизм оценивается в лабораторных условиях тестом времени свертывания цельной крови или более чувствительными тестами — активированным частичным тромбопластиновым временем, ауго- и микрокоагуляционными тестами.

Другой механизм свертывания, обозначаемый как внешний, запускается тканевым тромбопластином. В плазме его предшественника нет. В кровь он может попадать по следующим причинам:

  • а) травматизация и некроз тканей и сосудов,
  • б) интенсивное движение жидкости из тканей в кровь — кровопотеря, обезвоживание,
  • в) стаз крови, гипоксия, ацидоз, действие протеаз и токсинов на эндотелий (в эндотелии начинает синтезироваться тканевой тромбопластин) и др.

Тканевый тромбопластин активирует фактор VII при участии ионов кальция, а затем происходит активация фактора X. В лабораторных условиях этот механизм оценивается протромбиновым тестом, в котором в цитратную плазму добавляется тканевой тромбопластин и кальций. Приведенное деление пусковых механизмов свертывания на внутренний и внешний условно, т.к. оба пути взаимодействуют друг с другом. Образованием активного фактора X заканчивается первая фаза свертывания (Приложение 4).

Вторая фаза — тромбинообразование. Под влиянием активированного фактора X протромбин превращается в тромбин (Па).

Третья фаза — фибринообразование. Она подразделяется на два этапа: 1) ферментный — образование фибринмономеров, 2) неферментный — процесс полимеризации фибринмономеров в полимеры фибрина с дополнительной прошивкой их фактором XIII. В результате этого фибрин S (solubile), растворимый в 5М мочевине и 1 % монохлоруксусной кислоте, превращается в нерастворимый фибрин I (insolubile).

На четвертом этапе, который уже не относится собственно к свертыванию, происходит ретракция кровяного сгустка и фибри нолиз, необходимый для восстановления кровотока после остановки кровотечения.

Фибринолитическая система (фибринолиз — ферментная реакция, направленная на лизис фибрина и восстановление кровотока) включает: 1) плазминоген, который при активации трансформируется в плазмин (фермент, расщепляющий на фрагменты фибрин, фибриноген и ряд факторов свертывания), 2) активаторы плазминогена (например, ХПа, стрептокиназа), 3) ингибиторы фибринолиза.

К противосвертывающим механизмам относятся антитромбин III — кофактор гепарина, ингибитор почти всех ферментных факторов свертывания, в первую очередь 11 и X; белки S и С (витамин-К-зависимые антикоагулянты).

Методы исследования системы гемостаза у детей Эндотелиальные пробы (пробы на ломкость капилляров). При проведении пробы молоточка, щипка кровоизлияний появляться не должно. При проведении пробы Кончаловского-Румпеля-Лееде допустимо появление единичных петехий в области локтевого сгиба (оценка производится через 5 минут после 5-минутного сдавливания плеча манжеткой при давлении 90-100 мм рт.ст.). Эндотелиальные пробы положительны при тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях.

Длительность капиллярного кровотечения по Дьюку в классическом варианте определяется при проколе мочки уха. Увеличение показателя отмечается при тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях, однако метод недостаточно чувствителен и показатель изменяется только при глубоких нарушениях.

Подсчет количества тромбоцитов производится в камере Горяева с помощью светового микроскопа. Окраска производится метиленовым синим. При этом внимание обращают также на размеры тромбоцитов, т.к. при ряде тромбоцитопатий они изменены: при болезни Вискотта-Олдрича — малые (до 2 мкм), при аномалии Бернара-Сулье, Мея-Хеглина — гигантские (до 8 мкм и более).

Ретракция кровяного сгустка изменяется при тромбоцитопениях, ряде тромбоцитопатий.

Гемолизат-агрегационный тест (ГАТ). Определяют время появления видимых глазом агрегатов тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме больного после добавления к ней гемолизата эритроцитов в различных концентрациях. Гемолизат эритроцитов является естественным индуктором агрегации. Можно проводить графическую запись на агрегометре. Показатели теста существенно зависят от количества тромбоцитов. Увеличение времени агрегации наблюдается также при тромбоцитопатиях. Гиперагрегация характерна для ряда предтромботических состояний, васкулитов.

Время свертывания по Сухареву — определяется начало и конец свертывания капиллярной крови, поЛи-Уайту — время свертывания венозной крови. Увеличение времени свертывания указывает на нарушения в коагуляционном звене гемостаза. Тесты недостаточно чувствительны и изменяются только при глубоких нарушениях.

Время рекальцификации плазмы — время свертывания плазмы после добавления хлорида кальция. Тест более тонко выявляет нарушения свертывания по внутреннему пути, однако также недостаточно чувствителен.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Определяется процесс свертывания плазмы при запуске по внутреннему пути вследствие добавлении каолина и кефалина (фосфолипидные мембраны). Время теста зависит от уровня факторов свертывания, участвующих во внутреннем механизме свертывания. Из-за наличия кефалина на показатели не влияет дефицит тромбоцитов или их качественная неполноценность.

Аутокоагуляционный тест (АКТ). Определяется свертывающая активность кровь-кальциевой смеси. Активация внутреннего механизма происходит в результате наличия собственных гемолизированных эритроцитов. В микрокоагуляционном тесте (МКТ) активность смеси проверяется на донорской плазме, что позволяет уменьшить расход крови исследуемого и широко использовать в педиатрии.

Протромбиновое время (протромбиновый тест). На практике используется характеризующий его протромбиновый индекс. Определяется процесс свертывания крови при запуске по внешнему пути в результате добавлении тканевого тромбопластина определенной активности. Удлинение протромбинового времени (при нормальном содержании фибриногена и нормальном тромбиновом времени) говорит о дефиците одного или нескольких факторов протромбинового комплекса — факторов VII, X, V, или II.

Тромбиновое время. Определяется конечный этап свертывания крови под влиянием стандартизованного тромбина. Тромбиновое время удлиняется при значительной гипофибриногенемии, аномалиях фибриногена (дисфибриногенемии), при введении в организм гепарина.

Дифференциальная диагностика коагулопатий с помощью АЧТВ, АКТ, протромбинового и тромбинового времени показана на рисунке 8.

Дифференциальная диагностика коагулопатий с помощью лабораторных методов

Рис. 8. Дифференциальная диагностика коагулопатий с помощью лабораторных методов

Нормальные показатели гемостаза у детей отражены в Приложении 5.

Выявление фибринмономерных комплексов (паракоагуляционные тесты). При внутрисосудистом свертывании крови (тромбозах, ДВС) из фибринмономеров, фибриногена образуются так называемые растворимые фибринмономерные комплексы (РФМК), или заблокированный фибриноген. Способность к дальнейшей полимеризации этих комплексов снижена. Дня выявления в крови РФМК используют паракоагуляционные тесты — этаноловый и протамин-сульфатный, основанные на том, что РФМК прсципи-тируют при добавлении к плазме 50 % этанола или 1 % протаминсульфата. Также используется ортофенантролиновый тест (появление в плазме хлопьев под действием 0,78 % ортофенаитролииа). РФМК определяются и с помощью теста склеивания стафилококков, основанного на том, что некоторые штаммы золотистого стафилококка содержат в своей оболочке фактор склеивания, в силу чего эти микроорганизмы при наличии в сыворотке РФМК агглютинируют.

Полная коагуляция всех РФМК происходит под влиянием ядов змей (эфы). Тест с ядом эфы позволяет выявить, остаются ли в сыворотке после обычного свертывания крови РФМК. В нормальной сыворотке они не обнаруживаются, а при ДВС-синдроме, массивных тромбозах определяются достаточно закономерно.

Система гемостаза у новорожденных. В раннем неонатальном периоде система гемостаза претерпевает быстрые и значительные изменения, которые признаны физиологическими, так как встречаются у всех новорожденных. Однако, на фоне различной патологии, свойственной этому периоду жизни детей, названные сдвиги легко могут усугубляться и становиться важным патогенетическим звеном геморрагических и тромботических осложнений.

Количество тромбоцитов в крови у доношенных новорожденных не отличается от содержания у детей в более старшем возрасте и составляет 150-400 • 109/л. Резистентность капилляров у здоровых доношенных детей остается нормальной, в то время как у недоношенных при ряде патологических состояний определяется ее функциональное снижение, что связано с гипоксией, гиперкапнией, ацидозом и нарушениями гемостаза. Длительность кровотечения и ретракция кровяного сгустка у новорожденных не отличаются от нормальных показателей взрослых. В то же время агрегационная способность тромбоцитов у детей в раннем неонатальном периоде снижена. Эту особенность следует учитывать, так как порог критического снижения этих клеток, при котором возможно развитие геморрагий у новорожденных, намного выше, чем у детей более старшего возраста, особенно при развитии ДВС-синдро-ма. Кроме того, эту особенность надо иметь ввиду и при назначении препаратов витамина К, которые снижают функциональную активность тромбоцитов.

В плазме крови у новорожденных детей обнаруживается выраженная гипокоагуляция, обусловленная дефицитом ряда плазменных факторов свертывания. В цельной крови у тех же детей сразу после рождения выявляется нормо- и даже гиперкоагуляция. Этот феномен образно назван «парадоксальной гиперкоагуляцией» и связан со снижением уровня антитромбина III у детей этого возраста. По мнению Л. 3. Баркагана это несоответствие говорит о том, что в гемостатическом балансе новорожденных особенно важна роль клеток крови, в частности физиологического гемолиза.

В раннем неонатальном периоде выявляется глубокий дефицит некоторых плазменных факторов свертывания: уровень XI фактора составляет 20-50 % от нормы взрослого, а XII фактора — 20-70 %. По данным литературы содержание в плазме факторов VI и V не отличается от их уровня у детей старшего возраста и взрослых. Содержание фактора I (фибриногена) в крови доношенных и недоношенных детей нормально или субнормально. В 1 сутки активность факторов противосвертывающей системы также может быть снижена. У здоровых новорожденных детей уровень антитромбина III в плазме снижен до 50-60 % и возвращается к норме взрослых к 6-месячному возрасту. Существенно снижен (до 40— 50 %) и уровень витамин К-зависимых протеинов С и S. Эти данные свидетельствуют о склонности новорожденных к тромбозам.

Фибринолитическая система в периоде новорожденное™ также имеет свои особенности. Содержание плазминогена снижено до 40—50 %. Уровень активаторов плазминогена у детей первой недели жизни повышен, содержание антиплазминов нормально. Активация фибринолиза особенно выражена в первые минуты после рождения, что возможно связано с поступлением в кровоток из легких значительных количеств плазминогена и его активаторов. Выраженное влияние на активацию фибринолитической системы оказывает время перевязки пуповины. При отсроченной перевязке пуповины через 3—5 минут после рождения, активация фибринолиза обнаруживается у 81 % новорожденных, тогда как при ранней перевязке — лишь у 3 %.

Наиболее изучена и характерна для периода новорожденное™ депрессия витамин К-зависимых факторов — II, VII, IX и X, синтезирующихся в нормальных условиях гепатоцитами. С этим связано удлинение протромбинового времени, отражающее суммарно степень дефицита факторов VII, X и V, а также коагуляционных показателей (ТВ и МКТ). Наиболее выражен этот сдвиг на 3-6 день после рождения — в 1,5—2 раза. Содержание фактора II (протромбина) в плазме крови к моменту рождения составляет 30—70 %, фактора VII — 35-85 %, фактора X — 30-50 %, фактора IX не более 20-40 %. В последующие 5 дней концентрация этих факторов еще больше снижается с достижением минимума на 3—5 день. К 8-му дню жизни новорожденных содержание факторов протромбинового комплекса достигает уровня 1-го дня, а повышение до принятых нормальных показателей происходит к 2-месячному возрасту.

У недоношенных новорожденных описанные особенности гемостаза еще более выражены, чем у детей, рожденных в срок. Эти сдвиги обусловливают меньшую устойчивость системы гемостаза, значительно большую частоту развития как кровоточивости, так и внутрисосудистого свертывания крови в этой группе новорожденных детей. Практически любая патология, наблюдающаяся у недоношенных, может осложниться кровоточивостью или ДВС-синдромом. К таким нарушениям могут привести сама глубокая недоношенность, гипоксия, ацидоз, сепсис, тяжелый резус-конфликт, РДС и др.

Дети, родившиеся от матерей с сахарным диабетом, тяжелыми гестозами, в асфиксии, с полицитемией, особенно если им поставлены сосудистые катетеры, имеют тенденцию к развитию микросгустков, тромбозов из-за сгущения крови, ее гипервязкости и гиперкоагуляции, повышенной агрегационной активности тромбоцитов и нарушения свойств эндотелия сосудов.

Таким образом, в раннем неонатальном периоде дети склонны как к тромботическим, так и геморрагическим осложнениям. Сочетание тромбозов и кровоточивости типично для синдрома дис-семинированого внутрисосудистого свертывания (ДВС), к которому и предрасположены новорожденные вследствие упомянутых выше особенностей системы гемостаза.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >