Острый лейкоз

Острые лейкозы (ОЛ) являются наиболее распространенной онкологической патологией у детей. В основе заболевания лежит образование клона злокачественных бластных клеток, имеющих одну общую клетку-предшественницу. Бласты инфильтрируют прежде всего костный мозг, угнетая нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к их постепенному вытеснению. Для многих типов лейкозов характерна также бластная инфильтрация внутренних органов. Заболевают лейкозами лица преимущественно детского и молодого возраста.

Лейкозы встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детей. В детском возрасте наблюдаются те же формы лейкозов, что и у взрослых, за исключением хронического лимфолейкоза. При этом отмечается значительное преобладание острых лейкозов: на острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) приходится 76-82 % случаев, на острый нелимфобластный — 17-21 %, на хронические формы (хронический миелолейкоз) — 3 % случаев. Наиболее высокая заболеваемость острыми лейкозами регистрируется в возрасте 2-4 года — так называемый «младенческий пик». В этот период мальчики болеют чаше, чем девочки. С 11-12 лет заболеваемость мальчиков и девочек имеет примерно равный уровень. В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении острых лейкозов. Пятилетняя выживаемость у детей с ОЛЛ составляет 70 % и более.

Этиология. Лейкоз — это полиэтиологичнос заболевание, так как не установлено ни одной безусловно вызывающей лейкоз причины. К факторам, которые могут повлиять на возникновение лейкоза при определенных условиях, относят:

  • ? Химические вещества (бензол, алкилирующие соединения, цитостатики и др.). Повышенный риск развития ОЛ имеют дети, чьи родители по работе связаны с химическими соединениями. Заболеваемость лейкозами среди больных, получавших интенсивную терапию по поводу лимфогранулематоза, в 290 раз выше, чем в популяции.
  • ? Ионизирующее облучение — заболеваемость лейкозами выше у детей и лиц молодого возраста, переживших бомбардировку

ПО в Хиросиме и Нагасаки; у лиц, подвергшихся Rg-облучению (врач и-рентгенологи, пациенты после лучевой терапии).

  • ? Наследственные и генетические факторы — лейкоз чаще встречается при таких генетических заболеваниях как синдром Дауна (ОМЛ в 20 раз чаще, чем у здоровых), Блума, Клайнфель-тера, Вискотта-Олдрича, анемия Фанкони. Большая вероятность развития лейкоза при этих -заболеваниях связана с характерной для них нестабильностью хромосом. Поражение лейкозом обоих близнецов состаапяет 25 %. Эмпирический риск развития лейкоза у сибсов, больных ОЛЛ в 4 раза превышает риск в популяции.
  • ? Вирусы — HTLV-I (от англ, human T-cell lymphotropic virus), вызывающие Т-клеточный лейкоз у взрослых, HTLV-II, выделенные улиц с волосатоклеточным лейкозом и HTLV-1II, вызывающий СПИД, который в свою очередь ассоциирован с лимфомами и лейкозами. Роли ретровирусов в развитии лейкозов в настоящее время уделяется особое внимание. Считается, что в геноме канцерогенных вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную (онкогены). В нормальных клетках человека есть гены, гомологичные вирусным онкогенам. Они названы проонкогенами, т.к. становятся потенциальными онкогенами после того, как произойдет их взаимодействие с вирусом. Активация проонкогенов может происходить и под воздействием других канцерогенов.

Патогенез. По современным представлениям, лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей кроветворной клетки (клоповое происхождение). Первичный лейкозный клоп обладает преимуществом в росте, угнетает и постепенно вытесняет нормальный. Когда лейкозная популяция достигает определенной массы, по закону обратной связи происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и продукции нормальных клеток крови. Это связано с тем, что стволовые клетки вступают в дифференцировку только после снижения коммитированных ( зависимых) клеток до определенного уровня, а большинство бластов обладает свойствами коммитированных клеток. Лейкозный клон характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям за счет нестабильности клеточного генома, поэтому в дальнейшем появляются новые субклоны, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной.

Результаты детального изучения генотипа бластных клеток больных острым лейкозом указывают, что во многих случаях в этих клетках имеются хромосомные перестройки.

Сформулированы законы опухолевой прогрессии (А. И. Воробьев, 1985), которые характеризуют этапы развития лейкоза. Основными из них являются:

  • ? угнетение нормальных ростков кроветворения
  • ? закономерная смена зрелых дифференцированных клеток бластами, которые составляют субстрат опухоли
  • ? утрата ферментной специфичности (клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемы по принадлежности к определенному ряду кроветворения)
  • ? изменение морфологии клеток (от круглой к неправильной с увеличением площади ядра и цитоплазмы)
  • - способность лейкозных клеток расти вне органов гемопоэза (кожа, почки, головной мозг и мозговые оболочки), эти про-лифераты представляют собой различные субклоны
  • ? уход опухоли из-под контроля лечения (ранее эффективного).

Классификация острых лейкозов. Согласно современной схеме кроветворения {Приложение 6) острые лейкозы объединяет общий признак: субстрат опухоли составляют бластные клетки. Это либо клетки-предшественники 2 и 3 класса с недифференцированной формой бластов, либо клетки 4 класса — морфологически распознаваемые бласты, начинающие отдельные ряды кроветворения.

Формы острого лейкоза: лимфобластный, плазмобластный, миелобластный, миеломонобластный, эритромиелоз, промиелоци-тарный, недифференцируемый лейкоз.

Клинические стадии острого лейкоза:

  • ? начальная (ставится чаще ретроспективно); определяются вялость, снижение аппетита, утомляемость, бледность, субфебрилитет
  • ? развернутая — симптомы связаны с выраженным угнетением нормальных ростков кроветворения и пролиферативным синдромом
  • ? ремиссия — исчезновение в результате лечения клинических симптомов, нормализация анализа крови, в костном мозге количество бластов менее 5 %, в ликворе бластных клеток нет
  • ? рецидив — появление клинических симптомов и/или гематологических изменений: алейкемический (костномозговой) — из менения только в костном мозге (бластов более 5 %), лейкемический (бласты и в периферической крови), местный (внекос-тномозговой) — при нормальном анализе крови и костном мозге поражение мозга, яичек, печени, легких.
  • ? терминальная — характеризует некурабельный этап опухолевой прогрессии и терапевтические возможности современной медицины. Непосредственными причинами смерти в большинстве случаев являются сепсис, кровоизлияние в мозг, массивное кровотечение.

Клиническая картина ОЛЛ складывается из ряда синдромов.

Интоксикационный — вялость, утомляемость, снижение аппетита, тошнота и рвота, потливость, повышение температуры (за счет выделения опухолевыми клетками пирогенов). Гипертермия при лейкозе временно купируется применением нестероидных противовоспалительных препаратов, нормализуется при программном лечении лейкоза; эффекта от эмпирического применения антибиотиков нет, т.к. нет очага инфекции.

Костно-суставной — оссалгии из-за расширения площади кроветворения (плоские кости), вследствие остеопороза, кортикальной деструкции, периостальных наслоений (трубчатые кости, позвонки).

Анемический — в результате подавления нормального гемопоэза и кровотечений — бледность, слабость, утомляемость, систолический шум на верхушке сердца; в анализе крови — нормохромная анемия.

Геморрагический — в результате вторичной тромбоцитопении — петехии, экхимозы на коже и слизистых, кровотечения из слизистых оболочек (тип кровоточивости микроциркуляторный).

Лейкопенический — снижение иммунитета, частые заболевания, присоединение инфекции, особенно там, где имеется богатая микробная флора — чаще возникают гингивиты, ангины, характерен некротический компонент; тяжелое течение инфекционно-воспалительных процессов.

Пролиферативный — увеличение печени, селезенки, лимфоузлов — они обычно плотные, безболезненные (происходит расселение бластных клеток по эмбриональным очагам кроветворения). Лимфоузлы чаще увеличиваются во всех группах, возможно изолированное появление конгломератов, чаще в области шеи. Лейкемическими инфильтратами могут поражаться и другие органы (сердце, почки, легкие). Лейкемццы на коже при ОЛЛ у детей бывают редко.

Особо выделяют нейролейкоз — наличие лейкозной инфильтрации в оболочках головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы. Нейролейкоз является следствием метастазирования бластных клеток в начальной стадии болезни. Метастазирование может происходить двумя путями: контактным (с костей черепа и позвоночника на твердую мозговую оболочку и дуральные воронки черепных и спинальных нервов) и более вероятно диапедезным (из сосудов мягкой оболочки в цереброспинальную жидкость и в вещество мозга). Менингеальная форма проявляется головными болями, тошнотой, рвотой, гиперестезией кожных покровов, положительными менингеальными симптомами. Энцефалигическая — нарушением сознания, судорогами, очаговыми симптомами поражения головного мозга. При менингоэнцефалилической сочетаются симптомы двух предыдущих форм. Признаками диэнцефального синдрома могут быть гипертермия, сопливость, булимия, полидипсия. Реже у детей поражение нервной системы бывает в виде миелитической формы, эпидурита, плексита, полирадикулоневрита. Данные люмбальной пункции при нейролейкозе — повышение давления ликвора, увеличение содержания белка, плеоцитоз, снижение уровня глюкозы, наличие бластных клеток, положительная реакция Панди. Изменения в ликворе могут быть выявлены и при отсутствии клинической картины поражения ЦНС.

Диагноз ОЛЛ обязательно должен подтверждаться лабораторно. Для картины периферической крови характерно наличие бластных клеток, уменьшение количества созревающих и зрелых форм, между бластами и зрелыми клетками возникает разрыв (лейкемическое окно — hiatus leucemic us). Иногда бласты не выходят в периферическую кровь (алейкемический вариант), при этом часто увеличено количество лимфоцитов. Количество лейкоцитов очень вариабельно от глубокой лейкопении до выраженного гиперлейкоцитоза. Последний при остром лейкозе всегда связан с высоким бластозом. Характерны гемоглобинопения, эритропения, тромбоцитопения, увеличение СОЭ.

Миелограмма является решающим методом в постановке диагноза. Бластная метаплазия костного мозга сочетается с угнетением нормальных ростков кроветворения. Диагностическим считается количество бластных клеток в костном мозге более 5 %. Однако при количестве их от 5 до 30 % рекомендуют не начинать лечения, а сделать повторную стернальную пункцию через 3-4 недели. Это связано с тем, что у детей, особенно раннего возраста, бывает трудно определить ту грань, когда можно говорить о лейкозе с уверенностью. В связи с легкостью возврата к эмбриональному кроветворению у детей с сепсисом, гемолитической болезнью новорожденных, другой тяжелой патологией в периферической крови и костном мозге определяется повышенное количество бластов (лейкемоидная реакция бластного типа). Лечение цитостатиками и глюкокортикоидами может назначаться только при установленном диагнозе лейкоза.

Для уточнения формы лейкоза проводят морфологическое и цитохимическое исследование клеток костного мозга. При ОЛЛ бласты имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, ободок цитоплазмы узкий, базофильный, лишен зернистости, ядро имеет нежную сеть хроматина, 1—2 крупные нуклеолы. Цитохимической особенностью бластов при ОЛЛ являются отрицательные реакции на пероксидазу, фосфолипиды, эстеразу (или следы неспецифической эстеразы), а гликоген (ШИК-реакция) распределяется в цитоплазме вокруг ядра глыбками в виде ожерелья (по меньшей мере, 10 % бластных клеток). При остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) в цитоплазме бластных клеток нежная азурофильная зернистость, ядро круглое, с ровными краями, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое. В ядре отмечают зернистое расположение хроматина, 3—5 ядрышек, цитоплазма нередко содержит тельца Ауэра в виде трубчатых структур, ориентированных линейно. Типичны положительные реакции на пероксидазу, липиды (с Суданом черным), кислую фосфатазу, ШИК-реакция в виде слабого диффузного окрашивания цитоплазмы. Количество клеток, дающих положительную реакцию на пероксидазу или липиды всегда больше 5 %. В зависимости от вида лифобластного (Т-, В- и т.д.) и миелобластного (М1-М7) лейкоза результат цитохимических реакций может варьировать.

По результатам иммунного типирования бластных клеток при ОЛЛ выделяют типичную форму, Т-клеточный, В-клеточный лейкоз, «нуль»-форму. От формы лейкоза зависит прогноз заболевания и его терапия. Типичная форма (прогностически наиболее благоприятная) составляет у детей около 70 % (при ней бласты не имеют Т- или В-маркеров, но реагируют с антисывороткой, направленной против них).

Морфологически выделяют 3 типа бластных клеток при ОЛЛ по франко-американо-британской классификации (ФАБ): L1 — клетки с малыми размерами, гомогенным ядерным хроматином, правильной формой ядра, в котором не видны или малы нуклеолы, количество цитоплазмы скудное, базофилия ее слабая или умеренная, вакуолизация цитоплазмы вариабельная. Эта форма ОЛЛ встречается более, чем у половины детей и всего у 5-10 % взрослых. L2 и L3 формы отличаются большими размерами клеток, хроматином, формой ядра, наличием нуклеол, базофилией и вакуолизацией цитоплазмы.

Лечение ОЛЛ направлено на эрадикацию опухолевых клеток, для чего используется полихимиотерапия. Обоснование жесткой тактики лечения, при котором развивается лекарственная аплазия костного мозга, состоит в том, что чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам более высокая, чем здоровых клеток. Оставшиеся их «островки» в костном мозге дают рост нормальным ветвям кроветворения. Применяемая с 1990 года в России программа BFM (Берлин — Франкфурт — Мюнстер) является наиболее агрессивной, но позволяет добиться выздоровления у 70 % больных детей и более. Современная программа МВ (Москва-Берлин) дает аналогичные результаты. За выздоровление большинство авторов принимают полную клинико-гематологическую ремиссию в течение 5 лет, однако отмечены единичные рецидивы и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.

Разработка программ цитостатической терапии согласуется с фазами клеточного цикла. Клетки проходят митотическую фазу (М), постмитотическую (G,), синтетическую (S), премитотическую (G?). С позиций клеточной кинетики все химиопрепараты делятся на 2 группы: нециклоспецифические (действуют в любой фазе клеточного цикла) и циклоспецифические. Большее цитостатическое действие достигается сочетанием препаратов различной циклоспецифичности (рисунок 11).

К основным противояейкозным препаратам относятся:

1. Антиметаболиты (циклоспецифичны, нарушают синтез в основном предшественников нуклеиновых кислот в лейкозных клетках): метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, нарушает синтез пуриновых оснований, при введении одинаковой дозы внутриклеточная концентрация метотрексата в 3 раза выше в лимфобластах, чем в миелобластах; 6-меркаптопурин —

антагонист пурина, ингибирует синтез пуринов, цитозар — ингибирует синтез ДНК и через 24 часа 90 % бластов синхронизируются в S-фазе.

  • 2. Алкилирующие соединения (нециклоспецифичны) — подавляют синтез ДНК и РНК: циклофосфан (группа азотиприта) — действует цитостатически и цитолитически на клетки в любой фазе митотического цикла.
  • 3. Алкалоиды (винкристин) — нециклоспецифичен, действует на все фазы, в основном на период митоза.
  • 4. Ферменты (L-аспарагиназа) — разлагает аспарагин, который не может синтезировать лейкозная клетка, блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК.
  • 5. Антибиотики (рубомицин, даунорубицин) — нециклоспецифичны, подавляют синтез нуклеиновых кислот.
  • 6. Гормоны (предизолон, дексаметазон) — ингибируют синтез РНК и ДНК в клетке, действуют цитолитически только на лейкозные клетки и не вызывают разрушения нормальных лимфоцитов.

Go — фаза покоя клеточного цикла G, — постмитотическая фаза S — синтетическая фаза G2 — премитотическая фаза М — митотическая фаза

Р — рубомицин Мт — метотрексат Цз — цитозар 6-Мп — 6-мер каптопурин Цф — циклофосфан В — винкристин

Рис. 11. Схема действия цитостатиков на фазы клеточного цикла

Противолейкозная терапия нередко осложняется побочным действием цитостатиков. Например, рубомицин оказывает токсическое действие на миокард, что проявляется тахикардией, удлинением электрической систолы. На фоне введения метотрексата чаще отмечается токсическое поражение гепатоцитов, поражение слизистых оболочек. L-аспарагиназа может вызвать аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. Винкристин нейро-токсичен (могут развиться невриты, параличи).

При проведении химиотерапии необходимо учитывать, что условно выделяются стратегия и тактика лечения ОЛЛ.

Стратегия лечения ОЛЛ:

  • 1. Индукция ремиссии
  • 2. Консолидация ремиссии
  • 3. Лечение ЦНС — профилактика нейролейкоза
  • 4. Поддерживающая терапия

Тактика лечения ОЛЛ:

  • 1. Максимально переносимые дозы препаратов
  • 2. Минимальное промежуточное время между введением отдельных доз
  • 3. Интенсивное лечение побочного действия препаратов.

По программе BFM (Берлин — Франкфурт — Мюнстер) для лечения активной фазы ОЛЛ используется три протокола с указанными ранее препаратами. Индукция ремиссии направлена на быстрое разрушение лейкозных клеток, устойчивые клоны не должны успевать развиваться. Ремиссия должна быть достигнута на 33 день лечения, затем проводится ее закрепление (консолидация). При костномозговой пункции на 15 день снижение количества бластов в костном мозге в 2 раза и более свидетельствует о хорошей реакции на терапию. Особенностью промежуточного протокола является параллельное введение высокодозированного метотрексата внутривенно и эндолюмбально.

Лечение поражения ЦНС,т.е. профилактика нейролейкемии начинается сразу же после постановки диагноза. Спинномозговые пункции с введением цитостатиков проводятся каждые 2 недели, в конце 3-го протокола некоторым детям назначается дистанционная гамма-терапия в дозе 12-18 Гр (в зависимости от группы риска).

Поддерживающая терапия направлена на уничтожение оставшейся массы лейкозных клеток, проводится в течение 2 лет с использованием 6-меркаптопурина и метотрексата.

Разработка отечественными специалистами протокола Моск-ва-Берлин была связана со сложностями проведения в России программы BFM (тяжесть побочных явлений требовала проведения высококачественной и дорогостоящей сопроводительной терапии, не всегда доступной на практике). Основной идеей данной программы химиотерапии являлось представление о ключевой роли нейролейкемии в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим преднизолон был заменен на дексаметазон, введены режим длительного применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами в течение 1-го года терапии.

Отличиями программы МВ-91 от ВFM-90 явились:

  • ? отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии
  • ? уменьшение потребности в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови
  • ? отказ от краниального облучения у большей части пациентов
  • ? преимущественное лечение пациентов в амбулаторных условиях.

Сопроводительная (вспомогательная) терапия ОЛ: проведение симптоматической терапии обусловлено наличием прогрессирующего злокачественного лейкозного процесса, проведением цитостатической терапии с тяжелым токсическим действием, глубоким нарушением нормального гемопоэза.

Вспомогательная терапия включает трансфузионную заместительную терапию, дезинтоксикационное лечение, иммунотерапию, профилактику и лечение инфекционных и других осложнений.

Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение переливаниями недостающих компонентов крови. При прогрессирующем снижении содержания гемоглобина показаны переливания эритроцитарной массы, при глубокой тромбоцитопении и развитии геморрагического синдрома — трансфузии концентрата тромбоцитов.

Одним из эффективных путей выведения бального из состояния глубокой миелодепрессии вследствие мощной цитостатической терапии и облучения является пересадка костного мозга от здорового донора, совместимого с реципиентом по антигенам системы HLA. Костный мозг вводится внутривенно после полного уничтожения своих кроветворных клеток, иначе происходит вытес нение трансплантата. Для широкого проведения трансплантации необходим большой донорский банк, кроме того, показано, что пересадка костного мозга не всегда эффективна.

При лечении больных лейкозами особое значение имеет соблюдение правил деонтологии. Учитывая жесткость современных схем лечения, родители и ребенок должны быть к ним подготовлены. Родителям следует сообщать диагноз только в том случае, если врач в нем уже уверен. Разъясняются как тяжесть современных схем терапии и вероятность ее осложнений, так и увеличившиеся возможности для выздоровления. Необходимо информированное согласие родителей, а после 15 лет и самого больного, на проведение программной терапии.

Прогноз. При лейкозах выделяют прогностически благоприятные и неблагоприятные факторы (табл. 13).

Таблица 13

Прогностические факторы при остром лейкозе

Фактор

Прогноз благоприятный

Прогноз неблагоприятный

От начала болезни до установления диагноза

Менее 3 мес.

Более 3 мес.

Возраст (Зольного

2—10 лет

До 2 и более 10 лет

Увеличение л/У

Менее 2 см

Более 2 см

Увеличение печени

Менее 4 см

Более 4 см

Увеличение селезенки

Менее 4 см

Более 4 см

Нейролейкоз

Нет

Есть

Лейкоцитоз

Менее 50 • 109

Более 50 • 109

Гемоглобин

Более 70 г/л

Менее 70 г/л

Тромбоциты

Более 100 • Ю9

Менее 100 • 109

Иммуноглобулины

Норма

Снижены

Морфология бластов

L1

L2. L3

Иммунология бластов

«Общий» антиген

Т- и В-клеточные

Кислая фосфатаза

Отрицательная

Положительная

ШИК-реакция

Положительная

Отрицательная

В настоящее время с применением современных программ лечения 5-летняя выживаемость и выздоровление при ОЛЛ у детей достигает 70—90 %. По данным литературы, больные, перенесшие ОЛЛ в детском, подростковом и молодом возрасте при сохранении длительной ремиссии способны учиться, трудиться, вступать в брак и иметь здоровое потомство.

Диспансерное наблюдение детей с острыми лейкозами осуществляется гематологами специализированных центров или кабинетов. Рекомендуется 1 раз в неделю исследовать общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. Контрольные исследования костного мозга по программе BFM в 1-й год ремиссии делаются ежеквартально, на 2-м году 1 раз в 6 месяцев. В детские учреждения больные лейкозом допускаются не ранее, чем через 6 месяцев полной ремиссии (при благоприятном прогнозе этот срок может сокращаться). Ребенка освобождают от занятий физкультурой, проводят профилактику вирусных инфекций. Подход к проведению прививок в настоящее время пересмотрен и решается положительно. Иммунизация живыми вакцинами противопоказана. Пренесшие ОЛЛ имеют право обучаться на дому, освобождаются от службы в армии.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >