Лечение аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Стадии

Рентгенологические инфильтраты

Уровень общего IgE

Комментарии

I(острая)

Верхняя/средняя доли

-

II (ремиссия)

Нет

? или норма

Отсутствие инфильтратов более 6 мес после отмены системных кортикостероидов

III (обострение)

Верхняя/средняя доли

Т?

Подъем общего IgE более чем в два раза

IV

(гормонозависимая астма)

Обычно отсутствуют, но могут и определяться

Т или норма

-

V (фиброз)

Легочный фиброз, полости, буллы

Т или норма

-

Дифференциальная диагностика аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Пациентов с АБЛА до установления диагноза обычно ведут как больных гормонозависимой или резистентной к терапии бронхиальной астмой или, если присутствуют легочные инфильтраты, инфильтративным туберкулезом легких.

Таким образом, можно выделить следующие основные клинические состояния, при которых необходимо исключать наличие АБЛА:

  • 1. Бронхиальная астма, резистентная к стандартной терапии.
  • 2. Бронхиальная астма с инфильтратами в легких и (или) с бронхоэктазами.
  • 3. Тяжелая гормонозависимая бронхиальная астма.
  • 4. Инфильтративные процессы в легких, сопровождающиеся эозинофилией.
  • 5. Другие легочные процессы с выявлением высокого уровня общего IgE.

В целом можно выделить 3 основные группы заболеваний, при которых проводят дифференциальный диагноз с АБЛА (табл. 19).

Группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный диагноз с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

Группа заболеваний

Нозологические формы

1. Хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, при которых присутствуют грибы Aspergillus spp. или имеется специфический антительный ответ

  • 1. Хронический бронхит с выделением грибов Aspergillus spp.
  • 2. Аллергическая бронхиальная астма

с сенсибилизацией к грибам Aspergillus spp.

3. Смешанная и неаллергическая (инфекционно-зависимая) бронхиальная астма с выделением из мокроты грибов Aspergillus spp.

2. Заболевания, сходные по клинической симптоматике, в патогенезе которых роль грибов Aspergillus spp. не установлена

  • 1. Бронхиальная астма с наличием инфильтратов, не связанных с грибами Aspergillus spp.
  • 2. Синдром Черджа-Строс (аллергический гранулематозный ангиит)

3. Другие заболевания и синдромы, роль грибов Aspergillus spp. в патогенезе которых не исключена

  • 1. Мукоидная закупорка бронхов.
  • 2. Эозинофильная пневмония.
  • 3. Бронхоцентрический гранулематоз

В дифференциальной диагностике с первой группой заболеваний достаточно использовать серологические критерии: высокий уровень общего IgE, выделение специфических IgG и IgE к Af. Эти данные применимы и для дифференциальной диагностики с заболеваниями, входящими во вторую и третью группы, однако следует учитывать, что больные в этих группах могут длительное время получать терапию системными КС. Дифференциальный диагноз в этих случаях представляет более сложную задачу.

6.7. ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО БРОНХОЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА

Лечение АБЛА состоит из комбинации КС и итраконазола (A-I):

  • ? Острая стадия: системные КС (преднизолон 0,5—1,0 мг/кг до стойкого купирования обструктивного синдрома).
  • ? Антифунгальная терапия (итраконазол 200—400 мг/сут 2—4 мес).

Лечение обострения АБЛА обычно начинают с назначения системных КС. Прежде всего это касается «классических» случаев с наличием инфильтратов и выраженной бронхиальной обструкции. Назначение антифунгальной терапии в острый период может вести к резкому ухудшению состояния, что связывают с высвобождением большого количества антигенного материала вследствие распада возбудителя. В подобных случаях мы наблюдали нарастание бронхиальной обструкции, усиление инфильтрации в легких и даже появление новых инфильтратов. Хотя на фоне терапии системными КС обычно удается достигнуть стабилизации процесса, без проведения антифунгальной терапии возможно быстрое наступление рецидива, а иногда приходится назначать постоянную поддерживающую дозу, что приводит к развитию серьезных побочных эффектов.

Следует отметить, что плацебо-контролируемых или двойных слепых исследований по применению КС при АБЛА не проводилось, однако клиническая практика отмечает несомненную пользу и высокую эффективность их применения при обострениях этого заболевания. Все немногочисленные исследования выполнялись на небольших группах пациентов, являлись ретроспективными и не были двойными слепыми и контролируемыми. Доза КС в них была различной. Несмотря на эти методологические проблемы, имеющиеся данные однозначно подтверждают необходимость применения КС в терапии АБЛА (А-II). На фоне их применения в острой стадии заболевания снижалось количество эозинофилов и титры антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости [Greenberger Р. et al., 1993]. На этом фоне также отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение уровня общего IgE (примерно на 35% за 2 мес).

Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) обычно назначали преднизолон в дозе 0,5 мг/кг в день в течение 2 нед в один прием. Далее переходили на прием через день в той же дозе и терапию продолжали от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определяли данными рентгенологического исследования [Rosenberg М. et al., 1978; Нови Г. и др., 1984]. После 6 нед препарат пытались отменить. При такой схеме терапии отмечали быстрое уменьшение одышки, хрипов и кашля. При снижении дозы преднизолона у большинства пациентов появлялись симптомы легкой бронхиальной астмы, которые в большинстве случаев контролировались применением ингаляционных бронходилататоров и (или) КС. Считают, что заболевание переходит в стадию гормонозависимой астмы, если снижение дозы или отмена КС невозможны. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не падает до нормального уровня. Следовательно, уровень общего IgE не может быть контролем для определения дозы и длительности лечения системными КС [Greenberger Р., Patterson R., 1986]. С другой стороны, уровни IgE в крови коррелировали с активностью заболевания, понижаясь при клиническом ответе на гормональную терапию и повышаясь перед обострением процесса. Мы наблюдали 22 больных АБЛА, которые в течение недели принимали преднизолон по 0,5 мг/(кг • сут), затем по 0,5 мг/кг через день.

Наличие клинических симптомов не всегда может служить прогностическим признаком. Так, у некоторых асимптоматиче-ских пациентов развивались эозинофилия и легочные инфильтраты с исходом в легочную деструкцию. Ежедневная доза преднизолона выше 7,5 мг/сут ассоциировалась с меньшим количеством повторных инфильтратов. W. Middleton и соавт. (1977) описали 65 больных с так называемой «астматической легочной эозинофилией», 32 из которых имели АБЛА. У пациентов, получавших постоянную терапию КС, развивалось меньшее количество рентгенологических изменений по сравнению с больными, получавшими КС периодически. В этом исследовании была подобрана доза преднизолона, необходимая для предотвращения повторного возникновения инфильтратов на неопределенный период, которая составила 10 мг/сут. S. Capewell и соавт. (1989) более 14 лет изучали клиническое течение АБЛА у 33 пациентов. Из них 28 (85%) длительно лечились преднизолоном в средней суточной дозе 7,4 мг. За период наблюдения не было отмечено статистически значимых изменений при спирометрии. Повышение уровня IgE в крови, новые инфильтраты или нарастание старых, ухудшение данных спирометрии — все это может говорить о необходимости назначения КС (В-П). Частые приступы астмы у больных АБЛА также предполагают применение преднизолона, обычно в дозе >10 мг/сут (В-Ш). Решение о постепенном снижении дозы КС принимается индивидуально в зависимости от клинического течения (В-Ш).

Роль ингаляционных КС в лечении АБЛА остается не вполне определенной. При большом количестве мокроты и выраженной бронхиальной обструкции, что обычно наблюдается в период обострения АБЛА, назначение ингаляционных КС представляется малоэффективным. По нашему опыту, ингаляционные КС позволяют контролировать симптомы бронхиальной астмы в период ремиссии АБЛА, однако не оказывают никакого действия на инфильтраты в период обострения заболевания.

Антифунгальной терапии подлежат все выявленные случаи АБЛА. Целью антифунгальной терапии при АБЛА является удаление инфекционного агента, находящегося в дыхательных путях, как постоянного источника аллергенов, что может привести к стойкой ремиссии и достижению контроля над астмой. Препаратом выбора для лечения АБЛА является итраконазол. Использование новых азолов, таких как вориконазол, пока не нашло широкого применения в связи с недостатком данных и высокой стоимостью такой терапии. Имеются данные об успешном применении вориконазола при АБЛА [Glackin L. et al., 2009]. Пока не понятно, превосходит ли он итраконазол при лечении АБЛА, хотя считается, что вориконазол лучше переносится и обладает большей биодоступностью. Имеется также описание положительного эффекта у трех из четырех пациентов, получавших поза-коназол в течение 12 мес, которые раньше не отвечали на терапию итраконазолом [Chishimba L. et al., 2011].

В нескольких нерандомизированных исследованиях указывается, что применение итраконазола при АБЛА позволяет снижать дозу КС, улучшать функции легких и снижать уровень IgE. D. Denning и соавт. (1991) для лечения АБЛА применяли итраконазол в дозе 200 мг/сут, который назначали на период от 1 до 6 мес (средний срок 3,9 мес), что привело к улучшению показателей легочной функции у больных, лечившихся 2 мес и дольше. Средняя сывороточная концентрация итраконазола в данном исследовании составила 5,1 мкг/мл. Основным результатом лечения АБЛА противогрибковыми средствами может быть переход с системных на ингаляционные КС, контроль симптомов астмы, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Завершенное двойное слепое рандомизированное плацебо-кон-тролируемое исследование [Stevens D. et al., 2000] показало статистически достоверную разницу в способности улучшать течение заболевания при применении итраконазола в дозе 200 мг дважды в день в течение 16 нед. Улучшение проявлялось в снижении дозы КС, уровня IgE, увеличении переносимой нагрузки и нормализации функциональных показателей со стороны легких. В группе, получавшей итраконазол, было меньше обострений, требующих назначения системных КС, также отмечено снижение уровня общего IgE и IgG к Af по сравнению с группой получавших плацебо. Противовоспалительный эффект итраконазола при АБЛА позднее также был подтвержден другим двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием [Wark Р. et al., 2003]. Таким образом, доказано, что итраконазол можно применять с целью снижения дозы системных КС (В-П).

Несмотря на то что все другие исследования антифунгальной терапии АБЛА были неконтролируемыми, положительный эффект от лечения был отмечен во всех сериях наблюдений. Другие множественные наблюдения также показали существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, контроля над симптомами астмы, снижение дозы или полную отмену системных КС после проведения курса лечения итраконазолом. Имеются исследования, что итраконазол в дозе 200 мг/сут давал относительно высокие концентрации в тканях легких и БАЛ [Watkins D. et al., 1992]. Однако, исходя из имеющихся данных, можно считать, что режимы назначения доз итраконазола при АБЛА лежат в пределах от 200 до 400 мг в сутки (наши пациенты в большинстве случаев получали 200 мг в сутки). Длительность применения итраконазола при АБЛА тоже четко не определена и в разных работах варьировала от 1 до 20 мес, а в среднем составляла от 4 до 6 мес.

Фармакокинетика итраконазола на настоящее время хорошо изучена. Большинство авторов использовали дозу 200 мг/сут. Указанная дозировка, согласно данным фармакокинетики, позволяет создавать необходимую антифунгальную концентрацию в легочной ткани при отсутствии выраженного токсического действия при длительном применении. Большинство авторов отмечает, что польза от итраконазола перевешивает возможные токсические эффекты. Назначение итраконазола в более высоких дозах способствует проявлению его токсичности и существенно удорожает лечение. Мы не отмечали большей эффективности лечения АБЛА при таких дозах. Сроки лечения в наших наблюдениях варьировали от 1 до 4 мес. В большинстве случаев мы использовали итраконазол 6 нед и дольше. Итраконазол обычно назначают один раз в день утром во время еды, необходимо учитывать его возможные лекарственные взаимодействия. Эффективность терапии оценивают по клиническим проявлениям и серологическим тестам, эозинофилии. Мы наблюдали ремиссию АБЛА у молодой женщины в течение 6 лет после курса лечения преднизолоном и итраконазолом.

Хотя необходимость проведения антифунгальной терапии при АБЛА уже не дискутируется, несомненно, ошибочной тактикой представляется назначение антифунгальных препаратов в остром периоде АБЛА при наличии симптоматики тяжелой бронхиальной астмы без назначения системных КС. Мы наблюдали резкое ухудшение течения заболевания у одного больного после внутривенного введения АТ-В: интенсификацию приступов удушья, нарастание интенсивности легочных инфильтратов. Это, вероятно, было вызвано резким выбросом антигена вследствие разрушения грибов, возможным образованием при избытке антигена средних и мелких иммунных комплексов и их токсическим воздействием. Косвенно это было подтверждено резким нарастанием титров преципитирующих антител к Af. Кроме того, у этого больного появились носовые кровотечения, боли в икроножных мышцах. У трех больных, получавших системную антифунгальную терапию, мы отмечали появление на теле мелкоточечной сыпи. Подобные симптомы у больного АБЛА описали также И. Е. Гембицкий и соавт. (1987). В другом нашем наблюдении назначение итраконазола при легком течении астмы у больной АБЛА привело к усилению бронхиальной обструкции, лихорадке и нарастанию инфильтрации в легких. Эти проявления разрешились после назначения преднизолона.

Исходя из вышесказанного, можно рекомендовать следующую тактику терапии при обострении АБЛА (табл. 20).

Таблица 20

Тактика терапии при обострении аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Направления терапии

Препараты и режимы дозирования

Противовоспалительная

Преднизолон в дозе 0,5-0,75 мг/кг в сутки от 2 до 4 нед: до разрешения инфильтрации в легких, нормализации числа эозинофилов в крови. Затем переход на интермиттирующий курс в той же дозе через день на срок от 2 до 3 мес с постепенной отменой. При невозможности полной отмены — перевод на индивидуальную поддерживающую дозу per os или на ингаляционные кортикостероиды (при отсутствии рецидивов инфильтратов, но при возобновлении приступов удушья)

Противогрибковая

Итраконазол в дозе 200-400 мг в сутки на период от 6 нед

Контроль над эффективностью терапии АБЛА осуществляется преимущественно рентгенологическими и спирометрическими методами. Оценка серологических параметров также имеет важное значение, поскольку определяет необходимость проведения повторных курсов антифунгальной терапии еще до начала выраженных клинических проявлений. Следует помнить, что обострение симптомов бронхиальной астмы после достижения ремиссии АБЛА может быть обусловлено не только обострением АБЛА, но и другими факторами, такими как острые вирусные инфекции. В таких случаях проведение антифунгальной терапии не показано. Другие показатели, такие как эозинофилия, играют вспомогательную роль, однако рост числа эозинофилов наряду с клинической симптоматикой может предполагать наличие обострения АБЛА. Уровень общего IgE на фоне лечения кортикостероидами снижается, но обычно остается высоким даже в период ремиссии.

Для купирования обострения в тяжелых случаях АБЛА, особенно, когда применение системных КС не дает должного результата, могут быть применены методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез) [Кулешов А. В. и др., 1997]. Мы проводили плазмаферез одному больному с тяжелой формой АБЛА с множественными инфильтратами в легких, тяжелым астматическим состоянием, высоким уровнем преципитирующих антител к A.fumigatus, при отсутствии эффекта от применения больших доз системных КС. Проведение курса плазмафереза привело к быстрому положительному клиническому эффекту: прекращению приступов удушья, улучшению лабораторных показателей. Нормализовалось количество эозинофилов в крови, СОЭ, снизились титры антител к Af. Больной был выписан в фазе ремиссии с рекомендацией приема преднизолона в дозе 10 мг/сут через день. Обострение процесса отмечали через 6 мес после самостоятельного прекращения больным приема КС. Повторное проведение курса плазмафереза вновь стабилизировало состояние больного на срок до 6 мес.

В настоящее время ведутся разработки по иммунотерапии АБЛА. Омализумаб, моноклональные антитела к IgE использовали для лечения АБЛА у детей с муковисцидозом. Исследование включало семь детей с плохо контролируемым АБЛА, которые показали значительное улучшение в ходе этой терапии [van der Ent С. et al., 2007]. Омализумаб не применяли у больных АБЛА без муковисцидоза, ничего не известно относительно безопасности связывания большого количества IgE.

Диспансерное наблюдение за больными АБЛА (от 2 до 10 лет) выявило, что основными лабораторными показателями, определяющими активность процесса при АБЛА, являются эозинофилия периферической крови и динамика титров IgG к Af. Такие показатели, как уровень общего IgE и IgE к Л/, в меньшей степени отражают динамику активности этого заболевания. Хотя в ходе длительной терапии системными КС уровень общего IgE несколько снижался, он никогда не достигал нормальных показателей. Важным аспектом диспансерного наблюдения является исследование в динамике данных спирометрии; главным образом ЖЕЛ и ОФВ], что позволяет оценить общую эффективность терапии, так как развитие фиброза и дыхательная недостаточность являются главными факторами инвалидизации больных АБЛА.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >