ИНГИБИЦИЯ ИЛ 6. НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЛЕЧЕНИИ СИСТЕМНОГО ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

У 10-20% детей ювенильный идиопатический артрит (ЮА) протекает с широким спектром внесуставных проявлений: фебрильной лихорадкой, миоперикардитом, пневмонитом, полисерозитом [1]. Несмотря на достижения современной медицины, лечение системного ювенильного идиопатического артрита глюкокортикоидами и иммунодепрессантами не всегда эффективно [1, 2, 3]. У 50% пациентов прогрессируют деструктивные изменения в суставах, рецидивируют экстраартикулярные проявления, неуклонно нарастает степень инвалидизации. Большинство детей, больных системным артритом, лечатся глюкокортикоидами для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения. Однако глюкокортикоиды не контролируют течение заболевания, не предотвращают прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации пациентов, а их длительное применение приводит к развитию тяжелых, часто необратимых последствий, в частности низкорослости, задержке полового развития, надпочечниковой недостаточности, остеопорозу и гормонозависимости [1,2, 3].

Ведущую роль в развитии событий при системном варианте ювенильного идиопатического артрита играет интерлейкин 6 (ИЛ 6), который является одним из центральных цитокинов.

С гиперпродукцией ИЛ 6 связывают развитие таких внесуставных проявлений ювенильного артрита как лихорадка и тромбоцитоз [4, 5]. ИЛ 6 стимулирует продукцию гепатоцитами острофазовых белков воспаления (С-реактивного белка и амилоида А, гаптоглобина и фибриногена), а также конкурентно ингибирует синтез альбумина и трансферрина [6]. Одним из тяжелых внесуставных проявлений системного ювенильного артрита является анемия, которая развивается за счет стимуляции ИЛ 6 секреции гепатоцитами гепсидина. Гепсидин уменьшает всасывание железа в кишечнике и ингибирует его высвобождение из макрофагов, что является причиной развития дефицита железа для эритропоэза [7-10]. В нормальных концентрациях ИЛ 6 усиливает синтез адренокортикотропного гормона и кортизола, а также продукцию гормона роста и прокальцитонина [10, И]. В повышенных концентрациях ИЛ 6, наоборот, блокирует выработку этих гормонов, что приводит к развитию усталости, сонливости, депрессии, когнитивных расстройств и отставанию в росте у детей с ювенильным артритом [10, 11,12]. С активностью этого цитокина также ассоциируется развитие амилоидоза, грозного осложнения этого заболевания.

Учитывая все вышеизложенное, ингибирование активности ИЛ 6 весьма актуально для лечения именно системного варианта ювенильного ревматоидного артрита. Для этого и был создай препарат тоцилизумаб.

Тоцилизумаб (Актемра®, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) -гуманизированное моноклональное антитело к рецептору ИЛ 6 [13]. Препарат зарегистрирован в Европе, США, Японии для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного и системного вариантов ювенильного идиопатического артрита [14, 15].

Основанием для регистрации препарата для лечения системного варианта ювенильного артрита были положительные результаты ряда клинических исследований эффективности и безопасности терапии тоцилизумабом у детей с системным артритом [16-23].

В исследование S. Yokota, Т. Imagawa и соавт. были включены дети в возрасте от 2 до 19 лет, оно проходило в 8 медицинских центрах Японии и состояло из 3 фаз: 6-недельной открытой, 12-недельной двойной слепой, рандомизированной, плацебо-контролируемой и 48-недельной открытой [19]. Во вторую слепую фазу рандомизировались пациенты с 30% улучшением по критериям АКР и значением сывороточной концентрации СРВ менее 5 мг/л после окончания первой открытой фазы. Больные, рандомизированные в первую группу, лечились тоцилизумабом, во вторую - плацебо. В третью открытую фазу включались дети, которые нс выбыли из первой и второй фаз исследования. Во всех трех фазах препарат вводился внутривенно в дозе 8 мг/кг массы тела каждые 2 нед.

Эффективность лечения оценивалась по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР ). Эти критерии включают следующие показатели: оценку пациентом (родителем) общего состояния здоровья ребенка, оценку врачом активности болезни с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), функциональную способность по опроснику Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAO), число суставов с активным артритом, число суставов с нарушением функции (ограничением движений) и СОЭ. Показатели АКР 30,50 и 70 означают как минимум 30,50 или 70% улучшение не менее 3 из 6 критериев, при возможном ухудшении на 30% не более чем 1 одного показателя, по сравнению с исходным значением [24].

Системные проявления болезни оценивались путем подсчета их общего числа, которые варьировали от 0 до 8. Они включали: лихорадку, сыпь, лимфаденопатию шейных, подмышечных и паховых лимфоузлов, спленомегалию, гепатомегалию и серозиты.

Таким образом, в исследование было включено 56 детей с системным вариантом ювенильного артрита. Все дети ранее лечились глюкокортикоидами, большинство - иммунодепрессантами, такими как метотрексат и циклоспорин. У пациентов была средняя степень активности болезни согласно СОЭ (44,5 (8-125,0) мм/час) и концентрации СРВ (43,5 (16-190) мг/л), число системных проявлений варьировало от 0 до 3, фебрильная лихорадка отмечалась у 49 (88%) из 56 детей.

Анализ эффективности тоцилизумаба в начальной открытой фазе показал, что 30,50 и 70% улучшение было зарегистрировано у 51 (91%), 48 (86%) и 38 (68%) из 56 детей, соответственно. Через 2 под у 48 (86%) больных значение сывороточной концентрации СРВ было менее 5 мг/л. Однако через 6 нед терапии тоцилизумабом только у 44 (79%) пациентов имело место сочетание двух критериев: АКР п| 30 и показатель концентрации СРВ в сыворотке крови менее 5 мг/л. В начальной открытой фазе уменьшилось число детей, у которых отмечалось более одного системного проявления — с 49 (88%) до 33 (59%).

В завершении двойной слепой фазы 30% улучшение и снижение сывороточной концентрации СРВ отмечено у 16 (80%) из 20 детей, лечившихся тоцилизумабом, и лишь у 4 (17%) детей, получавших плацебо. Улучшение по критериям АКР п 50 и 70 отмечалось у 16 (80%) и 15 (75%) из 20 детей, лечившихся тоцилизумабом, соответственно, и лишь у 4 (17%) и 3 (13%) из 23 детей группы — плацебо [19].

В завершающую открытую 48-недельную фазу было включено 50 детей, 48 (96%) из них продолжали лечиться тоцилизумабом. Через 48 нед 30, 50, 70% улучшение по педиатрическим критериям АКР было зарегистрировано у 47 (98%), 45 (94%) и 43 (90%) детей, соответственно: СОЭ снизилась до 3 (0-12) мм/час, т.е. на 93,2% (100-78,6%), сывороточная концентрация СРВ - до 0,1 (0-2) мг/л, т.е. на 99,7% (100-95,1%).

Необходимо отметить, что концентрация гемоглобина в эритроцитах повысилась со 111 (74-151) до 124 (73-179) г/л, а число тромбоцитов снизилось с 418 (168-862) до 302 х 109/л (131-556).

На протяжении исследования все пациенты лечились глюкокортикоидами в стабильной дозе. В дальнейшем она была снижена на 30 и 50% у 33 (69%) и 22 (46%) из 48 больных, соответственно.

Особого внимания заслуживает тот факт, что у пациентов, не завершивших лечение во второй фазе и включенных в третью фазу исследования, после возобновления инфузий тоцилизумаба отмечалось улучшение состояния [19]. Анализ безопасности терапии тоцилизумабом показал, что в третьей фазе исследования отмечалось 13 серьезных нежелательных явлений, таких как бронхит, гастроэнтерит, анафилактическая реакция. Наиболее частыми нетяжелыми нежелательными явлениями были назофарингит -у 33 (59%) больных, инфекции верхних отделов респираторного тракта — у 19 (34%), гастроэнтерит — у 16 (29%) и бронхит — у 14 (25%) из 56 пациентов. Повышение концентрации АЛТ отмечалось у 16 (29%), ACT -у 12 (21%), ЛДГ — у 10 (18%) детей. Четырем пациентам по поводу бронхита и гастроэнтерита проводилась антибактериальная терапия.

Особый интерес представляет продолжение этого исследования с целью оценки эффективности и безопасности длительного лечения тоцилизумабом у 67 детей с системным вариантом ЮА (29 мальчиков, 38 девочек), из них у 56 из описанного ранее клинического исследования III фазы и у 11 пациентов, лечившихся тоцилизумабом в рамках клинического исследования II фазы [17]. Медиана продолжительности лечения тоцилизумабом составила 185 нед (3,5 года), максимально — 324 нед (6 лет); 53 из 67 пациентов (79%) продолжили лечение тоцилизумабом четвертый год. Частота серьезных нежелательных явлений за весь период наблюдения составила 35,5 на 100 пациентов-лет, а серьезных инфекций - 13,6 на 100 пациентов-лет. Частыми нежелательными явлениями были назофарингит, гастроэнтерит, инфекции верхних отделов респираторного тракта. В течение 3-х лет наблюдения случаев оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований, аутоиммунных болезней и смертельных исходов не было. Улучшение по педиатрическим критериям АКР 30, 50, 70 и 90 было зарегистрировано у 100,98,93 и 64% пациентов через 96 нед (п = 58), и у 96,96, 88 и 73% больных — через 168 нед (п = 51), соответственно. Важно отметить, что все больные, включенные в исследование, лечились глюкокортикоидами. Дозу преднизолона удалось снизить на 50% через 168 нед терапии у 77% больных.

Интересным представляется тот факт, что 8 детям тоцилизумаб был отменен в связи с развитием длительной ремиссии, однако у 6 из них отмечалось обострение болезни через 7-82 пед после последней инфузии тоцилизумаба, что явилось основанием для возобновления терапии [17].

Наряду с изучением эффективности и безопасности тоцилизумаба, еледили за его влиянием на процесс костно-хрящевой деструкции суставов у детей с системным вариантом ювенильного артрита [25, 20, 22]. В исследование Y. Inaba и соавт. было включено 20 детей [25]. Всем пациентам каждые

  • 2 нед внутривенно вводился тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг массы тела. Период наблюдения составил в среднем 41 мес (11-82). Число суставов с активным артритом в процессе лечения уменьшилось с 3,3 (0-12) до 0,3 (0-4), число лейкоцитов снизилось с 13,8 до 6,4 тыс. кл. в мм3, показатели СОЭ - с 44 до
  • 3 мм/ч, сывороточная концентрация С-реактивного белка — с 6,7 до 0,01 мг/ дл. По данным рентгенологического исследования всех крупных суставов выявлено улучшение. Оно проявлялось уменьшением частоты выявления околосуставного остеопороза (исходно у 84%, через 41 мес — у 30% детей), утолщения мягких тканей (с 45 до 9%, соответственно), сужения суставных щелей, субхондральных кист и костных эрозий. Только у одного пациента сохранялись 4 сустава с активным артритом и наблюдалось прогрессирование деструктивных изменений на фоне лечения тоцилизумабом. Полученные результаты свидетельствуют о том, что лечение тоцилизумабом обеспечило торможение прогрессирования деструктивных изменений в костной и хрящевой тканях суставов у детей с системным вариантом ювенильного артрита.

В настоящее время продолжается международное пятилетнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным вариантом ювенильного артрита (TENDER) [26]. Опубликованы результаты исследования, полученные к 12 и 52-й нед наблюдения. В исследование были включены дети в возрасте от 2 до 17 лет с установленным диагнозом системный артрит по критериям ILAR (International League of Associations for Rheumatology), с персистирующими признаками активности болезни в течение последних 6 мес, с недостаточной эффективностью терапии глюкокортикоидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), с лихорадкой и активным артритом. Исследование состоит из 2 фаз: 12-недельной двойной слепой, рандомизированной, плацебо-контролируемой и открытой (общая продолжительность исследования — 5 лет) [26]. В первой фазе больные, рандомизированные в первую группу, лечились тоцилизумабом (п = 75), во вторую — плацебо (п = 37). В открытую фазу включались дети, которые не выбыли из первой фазы исследования. В этой части исследования все пациенты получали тоцилизумаб в открытом режиме. Во всех фазах препарат вводился внутривенно в дозе 8 мг/кг массы тела у пациентов с массой тела больше

30 кг и больше в дозе 12 мг/кг массы тела у пациентов с массой тела меньше 30 кг. Эффективность лечения оценивалась по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКРпе,)

Таким образом, в исследование было включено 112 детей с системным вариантом ювенильного артрита. Все дети ранее лечились иммунодепрессантами, глюкокортикоидами, большинство получали биологическую терапию (анакииру - 54, блокаторы ФИО — 81 ребенок). У пациентов была высокая степень активности болезни согласно СОЭ (57 ± 34 мм/час) и концентрации СРВ (166 ± 349мг/л), число суставов с активным артритом и число суставов с нарушением функций составило 19 ± 16, лихорадка выше 37,5°С в течение 14 дней, предшествующих скринингу, отмечалась у 62 (55%) из 112 детей.

В завершении двойной слепой фазы 30% улучшение по критериям АКР ц и отсутствие лихорадки (первична конечная точка) отмечено у 64 (85%) из 75 детей, лечившихся тоцилизумабом и лишь у 9 (24%) детей, получавших плацебо. Улучшение по критериям АКР 50%, 70% и 90% отмечалось у 85,71 и 37% из 75 детей, лечившихся тоцилизумабом, соответственно, и лишь у 11,8 и 5% из 37 детей в группе плацебо (р < 0, 001) [26,27].

В завершающую открытую фазу было включено 110 детей, 88 из них продолжали лечиться тоцилизумабом к 52 нед наблюдения. Через 52 пед 30% улучшение по педиатрическим критериям АКР и отсутствие лихорадки отмечалось у 77 (88%) детей,, 70 и 90% улучшение по критериям АКР было зарегистрировано у 78 (89%) и 57 (65%) детей, соответственно. Число суставов с активным артритом снизилось до 3 ± 7, а число суставов с нарушением функций - до 7,5 ± 11,7, число детей с лихорадкой выше 37,5°С сократилось до 8 (9%), индекс функциональной недостаточности по опроснику СНАО снизился с 1,7 ± 0,9 до 0,7 ± 0,8, оценка активности болезни по визуальной аналоговой шкале, по мнению врача и родителей/пациента, уменьшилась с 64,9 ± 22,3 и 58,7 ± 24,4 до 9,7 ± 12,8 и 12,6 ± 18,5, соответственно.

Необходимо отметить, что суточная доза глюкокортикоидов была снижена с 0,3 ± 0,2 до 0,06 ± 0,08 мг/кг/сут, а у 48% пациентов удалось отменить глюкокортикоиды.

Анализ безопасности терапии тоцилизумабом показал, что было зарегистрировано 33 серьезных нежелательных явления у 25 пациентов. Из них 13 были оценены, как связанные с лечением тоцилизумабом. К ним относились: повышение трансаминаз у 2 пациентов, ангионевротический отек -у 1 ребенка, крапивница - у 1, синдром активации макрофагов - у 1, легочная гипертензия - у 1, гатроэнтерит - у 1, септический артрит - у 1, сред ний отит - у 1, панникулит - у 1, фаринготонзиллит - у 1, инфекция верхних дыхательных путей - у 1 и ветряная оспа - у 1. Зарегистрировано 15 случаев серьезных инфекционных нежелательных явлений, 6 из них были связаны с терапией тоцилизумабом. Все нежелательные явления разрешились и пациенты продолжили участие в исследовании. Во время открытой фазы 12 детей выбыли из исследования, 4 из них в связи с развитием серьезных нежелательных явлений, 4 — в связи с отсутствием эффекта. Один пациент умер от напряженного пневмоторакса, не связанного с лечением тоцилизумабом.

Учитывая данные исследований, а также необходимость внедрения новых генно-инженерных биологических препаратов для лечения системного варианта ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) в практику российских детских ревматологов, в ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности лечения тоцилизумабом у детей с тяжелым рефрактерным системным вариантом ювенильного артрита [28].

В данное ретроспективное наблюдательное исследование были включены пациенты с системным вариантом ЮИА, лечившиеся препаратом тоци-лизумаб с июня 2009 по январь 2011 г. Во всех случаях применение тоци-лизумаба было одобрено Локальным этическим комитетом Научного центра здоровья детей РАМН. Перед началом лечения родители детей и дети в возрасте 14 лет и старше давали письменное информированное согласие.

В проведенный анализ были включены результаты лечения 39 детей (18-ти девочек и 21-го мальчика) в возрасте 7,5 (6; 9) лет (Me (25; 75)) (табл. 3). Средняя длительность болезни до назначения тоцилизумаба составляла 4 (2,2; 6) года. Диагноз системного варианта ЮИА устанавливался па основании диагностических критериев ILAR. [1].

У всех больных проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование. Контроль уровня гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ, концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови и клинического анализа мочи осуществлялся 1 раз в 2 нед. Измерение артериального давления проводилось ежедневно.

Число припухших, болезненных суставов, суставов с нарушением функции, число системных проявлений заболевания, сывороточная концентрация СРВ определялись ежемесячно.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по критериям улучше ния АКР — АКРЗО, АКР50, АКР70, АКР90. Эти критерии включают следующие показатели: оценку пациентом (родителями) общего состояния здоровья, оценку врачом активности болезни с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), функциональную способность по CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire), число суставов с активным артритом, число суставов с нарушением функции (ограничением движений) и СОЭ.

Целевыми показателями эффективности проводимой терапии считались частота достижения стадии неактивной болезни и лекарственной ремиссии заболевания. Неактивная фаза болезни устанавливалась в случае отсутствия активного синовита, системных проявлений заболевания, при нормальных показателях СОЭ и сывороточной концентрации СРВ, а также при отсутствии активности болезни по общей оценке врача (по ВАШ). Ремиссия устанавливалась в случае, если болезнь находилась в неактивном состоянии на фоне проводимой терапии в течение 6 последовательных мсс.

На момент начала терапии у большинства детей суставной синдром носил полиартикулярный характер (табл. 4). У всех пациентов отмечались внесуставные проявления болезни: фебрильная лихорадка — у 95% (37), кардит - у 6% (2), лимфаденопатия - у 80% (31), пятнистопапулезные высыпания — у 30% (12), гепатомегалия - у 50% (19) больных. Число системных проявлений на одного больного составило 2,4 (1,5; 3) (см. табл. 3, рис. 1). Высокая клиническая активность болезни сопровождалась общей воспалительной реакцией. В клиническом анализе крови у 85% (33) больных наблюдались гипохромная анемия, у 65% (25) - нейтрофильный лейкоцитоз, у 71% (28) детей— тромбоцитоз. Медиана показателя СОЭ превышала нормальные значения в 3 раза, а сывороточной концентрации СРВ - в 9 раз (см. табл. 4).

Таким образом, па момент начала терапии у всех пациентов с ювенильным артритом был активный суставной синдром, тяжелые системные проявления, высокие лабораторные показатели активности заболевания и нарастающая инвалидизация.

Предшествующая терапия

До начала лечения тоцилизумабом всем пациентам проводилась противоревматическая терапия в различных режимах.

В связи с наличием тяжелых системных проявлений в дебюте заболевания, по месту жительства в территориальном медицинском учреждении 54% (21) детей был назначен преднизолон для орального приема в дозе от 10 до 30 мг/сут, всем детям проводилась пульс-терапия мстилпрсднизолоном в дозе 10-30 мг/кг массы тела на введение; 29 (75%) - локальная терапия глюкокортикоидами кратностью от 1 до 10 раз в год, 17 (44%) — анти-ФНО-терапия, 16 (41%) - анти-В-клеточная терапия ритуксимабом. Также все дети лечились пестероидными противовоспалительными препаратами.

Фоновая терапия

Инфузии тоцилизумаба проводились на фоне приема иммунодепрессантов (табл. 5).

Схема введения тоцилизумаба

Тоцилизумаб вводился внутривенно 1 раз в 2 или 4 нед в дозе 8-10 мг/кг массы тела на инфузию: все дети в течение 1-2 мсс получали препарат 1 раз в 2 нед, затем интервал увеличивали до 4 нед между введениями. Инфузии осуществлялись в течение 1 часа со скоростью 10 мл/час в течение первых 15 мин, затем скорость увеличивалась до 130 мл/час.

Анализ эффективности лечения проводился через 1 мсс - у 36 детей, 2 мес - у 28, 3 мес - у 20, 6 мес — у 18, 9 и 12 мес - у 16 пациентов.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Количественные признаки представлены в виде медианы (25; 75 процентили). Изменения количественных признаков в ходе лечения оценивали с помощью теста сопряженных пар Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ результатов исследования показал, что лечение тоцилизумабом обеспечивало статистически достоверную и выраженную положительную динамику системных проявлений, клинических и лабораторных показателей активности заболевания.

Уже через 1 мес после начала терапии отмечено статистически значимое уменьшение числа системных проявлений ЮИА (см. рис. 1). У всех больных удалось купировать такое опасное для жизни экстраартикуляриое проявление, как кардит. Значительно уменьшилась частота высыпаний на коже: у 12 (30%) и 7 (20%) детей до и на фоне терапии, соответственно. Размеры печени и селезенки нормализовались у 54% (18) пациентов. Подъемы температуры прекратились у 100% больных уже после первой инфузии тоцилизумаба (рис. 2).

Через год наблюдения за 16 больными лимфаденопатия сохранялась у 3 (18%), высыпания - у 2 (12%) детей, гспато-сплсномсгалия — у 1 (6%) ребенка. К 12 мес наблюдения число системных проявлений на одного болького составляло 0,3 (см. рис. 1 и 2).

Анализ динамики показателей активности суставного синдрома выявил, что уже к 4 нед лечения статистически значимо уменьшилось число суставов с активным артритом (8 (4; 14) и 4 (1; 14) до и через 4 нед лечения, соответственно; р < 0,01). К 12 мес этот показатель был равен 0 ((0; 3), р < 0,001) (см. рис. 2). Такая же тенденция отмечалась со стороны суставов с нарушением функции, число которых также статистически значимо сократилось через 4 пед (рис. 3). К 12 мес наблюдения медиана числа суставов с нарушением функции уменьшилась в 9 раз (р < 0,001).

Наряду с уменьшением числа суставов с активным артритом, а также суставов с ограничением функции, у больных, включенных в исследование, наблюдалось значительное улучшение функциональной способности пораженных суставов (рис. 4). Уже через 4 нед от начала лечения тоцили-зумабом индекс функциональной недостаточности по опроснику CHAQ достоверно уменьшился (2,0 (1,3; 2,75) и 1,0 (0,6; 1,4) до и через 4 нед лечения, соответственно, р < 0,001). Терапия тоцилизумабом также повлияла на лабораторные показатели активности заболевания. На фоне лечения отмечены статистически значимое повышение уровня гемоглобина (рис. 5), снижение числа тромбоцитов, СОЭ, сывороточной концентрации СРВ и нормализация этих показателей ко второму месяцу терапии (рис. 6-8).

Оценка эффективности терапии тоцилизумабом по критериям АКР п через месяц показала, что 30% улучшение было достигнуто у 82% больных, 50% улучшение — у 50%, а 70% улучшение — у 27% пациентов. Через 6 мес лечения у всех детей сохранялось улучшение по критерию АКРЗО, а у 69% - был зарегистрирован ответ АКР70. После 12 мес терапии тоцилизумабом у 85% и у 78% пациентов отмечено 50 и 70% улучшение, соответственно (рис. 9).

В целом, анализ эффективности тоцилизумаба показал, что через 6 мес лечения статус неактивной болезни был зарегистрирован у 50% (у 9 из 16) больных, а через 12 мес — у 57% (8 из 14) пациентов.

Оценка безопасности лечения тоцилизумабом проводилась по зарегистрированным нежелательным явлениям, лабораторным показателям, на основании результатов физикального обследования (АД, ЧСС), данных ЭКГ.

Нежелательные явления оценивались у всех пациентов, включенных в исследование и получивших как минимум одну инфузию препарата.

В целом, лечение тоцилизумабом хорошо переносилось, и большинство нежелательных явлений были легкими или средними по степени тяжести, обратимыми и не ограничивающими курс лечения. Инфузионные реакции (т.е. возникавшие во время введения препарата и в течение 24 часов после введения) не отмечались.

Зарегистрированные нежелательные явления можно разделить па две группы: инфекционные и нарушения со стороны лабораторных показателей (табл. 6).

Инфекционные нежелательные явления включали целлюлит - у 1, обострение герпетической инфекции — у 2 и острую очаговую пневмонию -у 1 ребенка. К серьезным нежелательным явлениям относились целлюлит и острая очаговая пневмония. Целлюлит развился на пятый день после первого введения тоцилизумаба. Этому ребенку также проводилось сопутствующее лечение метотрексатом в дозе 15 мг/м2 поверхности тела и циклоспорином в дозе 4 мг/кг массы тела. По поводу целлюлита была назначена антибактериальная терапия, которая обеспечила полное выздоровление без осложнений. Острая очаговая пневмония была зарегистрирована после третьего введения тоцилизумаба, через 9 нед после начала терапии. Ребенок также получал метотрексат в дозе 15 мг/м2 поверхности тела. По поводу пневмонии проводилась антибактериальная терапия с выздоровлением пациента без осложнений.

Обострение герпетической инфекции (2 случая) расценено как несерьезное нежелательное явление.

Среди нежелательных явлений со стороны лабораторных показателей чаще всего наблюдалась нейтропения — у 53% (21) пациентов, которая развивалась в первые дни после введения тоцилизумаба. У 13 больных абсолютное число нейтрофилов снизилось < 1000 в 1 мкл, у 2-х оно составило 500 в 1 мкл.

При выявлении нейтропении проводился ежедневный контроль числа нейтрофилов, которое восстанавливалось в течение недели после инфузии. При снижении числа нейтрофилов < 1,0 х 109/л пациентам вводился колониестимулирующий фактор (филграстим) в дозе 5 мкг/кг массы тела с положительным эффектом.

Все случаи нейтропении связывались с инфузией тоцилизумаба. Ни один из них не сопровождался инфекционным осложнением и не являлся причиной прекращения лечения.

Развитие тромбоцитопении наблюдалось у одного пациента после 11 мес терапии — через 2 нед после очередного введения препарата, число тромбоцитов снизилось до 156 х 109/л. Сопутствующая терапия больного включала глюкокортикоиды, циклоспорин, метотрексат, нестероидные проти вовоспалительные препараты. Тромбоцитопения расценена как несерьезное нежелательное явление и маловероятно была связана с лечением тоци-лизумабом. Число тромбоцитов нормализовалось через неделю, снижение дозы препарата или перерыв в лечении не проводились.

У одного пациента зарегистрировано однократное повышение активности щелочной фосфатазы до 6200 МЕ/л после первого введения тоцилизу-маба. Этот показатель нормализовался через 8 дней без изменения режима лечения тоцилизумабом. Сопутствующая терапия у этого больного включала метотрексат и метилпреднизолон. Нежелательное явление расценено как несерьезное, связь с тоцилизумабом — маловероятная.

В ходе наблюдения клинически значимых изменений в жизненно важных функциях (диастолического и систолического артериального давления, частоты сердечных сокращений), а также параметров ЭКГ не отмечено.

Ни у одного из пациентов лечение тоцилизумабом нс было прекращено из-за недостаточного терапевтического ответа.

Профиль безопасности тоцилизумаба у детей в целом не отличался от профиля безопасности, который был описан ранее у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, и является ожидаемым для популяции пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты. Нежелательные явления проявлялись инфекциями легкой и средней степени тяжести, а также изменениями со стороны лабораторных показателей. На фоне лечения тоцилизумабом летальных исходов не было, случаев прекращения терапии по причине развития нежелательных явлений не зарегистрировано.

Таким образом, результаты годового ретроспективного наблюдательного исследования показали, что тоцилизумаб высоко эффективен у больных самым тяжелым системным вариантом ювенильного артрита, рефрактерным к лечению глюкокортикоидами, метотрексатом, циклоспорином, комбинированной иммуносупрессивной терапии, а также антиФНО терапии. Препарат индуцировал ремиссию суставного синдрома и экстраарти-кулярных проявлений и обеспечил нормализацию лабораторных показателей активности болезни без назначения преднизолона per os, что позволило избежать развития тяжелых, необратимых осложнений глюкокортикоидной терапии.

Таблица 3. Характеристика больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, включенных в исследование

Показатель

Значение (п = 39)

Дсвочки/мальчики

18/21

Возраст, годы

7,5 (6; 9)

Длительность заболевания, годы

4 (2,2; 6)

Таблица 4. Клиническая характеристика больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита на момент включения в исследование

Показатель

Значение (п = 39)

Клинический вариант ЮИ А, абс. — системный

39

Число припухших суставов

8(2; 13)

Число суставов с активным артритом

8(4; 14)

Число суставов с нарушением функции

9(3; 16)

Число системных проявлений на одного больного

2,4 (1,5; 3)

СОЭ, мм/ч

30 (23; 55)

Тромбоциты, х 109

560(455:655)

Гемоглобин, г/л

94 (89; 99)

СРВ, мг%

7,3(5; 14)

Таблица 5. Характеристика фоновой терапии у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита на момент включения в исследование

Препарат

Доза (Me (25; 75))

Число детей

М е тот р е к с ат, м г/м 2/i i е д

20 (15; 24)

39

Ц и к л о с п о р и и, м г/к г/с у т

4 (4; 4)

29

Преднизолон, мг/сут

12,5 (8; 12)

21

НПВП

39

Примечание. НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты.

Таблица 6. Нежелательные явления у пациентов, лечившихся тоцилизумабом

Нежелательные явления

Пациенты п (%)

Нарушения со стороны лабораторных показателей:

Нейтропения

Тромбоцитопения

Повышение щелочной фосфатазы

Инфекционные болезни:

Целлюлит

Обострение герпетической инфекции

Острая очаговая пневмония

  • 21 (53%)
  • 1 (3%)
  • 1 (3%)
  • 1 (3%)
  • 2(6%)
  • 1 (3%)

Рис. 1. Динамика системных проявлений у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом (п = 39)

Лихорадка

Сыпь

Лимфаденопатия

Гепатомегалия и Спленомегалия

Кардит

Рис. 2. Динамика числа суставов с активным артритом у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Фон

1 мес

6 мес

12 мес

Число системных проявлений на 1-го больного

2,4

0,8

0,5

0,3

Примечание. ** — р < 0,01, * - р < 0,001.

Рис. 3. Динамика числа суставов с нарушением функций у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Динамика индекса функциональной недостаточности у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Рис. 4. Динамика индекса функциональной недостаточности у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Динамика уровня гемоглобина в эритроцитах у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Рис. 5. Динамика уровня гемоглобина в эритроцитах у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

число тромбоцитов х109/л о Гемоглобин, г/л

. 6. Динамика числа тромбоцитов в периферической крови у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Динамика показателя СОЭ у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Рис. 7. Динамика показателя СОЭ у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Динамика показателя сывороточной концентрации СРБ у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Рис. 8. Динамика показателя сывороточной концентрации СРБ у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита, лечившихся тоцилизумабом

Эффективность терапии тоцилизумабом по педиатрическим критериям АКР у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита

Рис. 9. Эффективность терапии тоцилизумабом по педиатрическим критериям АКР у больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита

ГЛАВА III

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >